Эффективность агонистов инкретина при аутоиммунных и метаболических нарушениях: обзор литературы

Ինչ­պես հայտ­նի է, հի­պո­թի­րե­ո­զով հի­վանդ­նե­րի մոտ ի­նկ­րե­տի­նային հոր­մոն­նե­րը, հատ­կա­պես ի­նկ­րե­տի­նային հա­մա­կար­գի «ան­հա­պաղ ար­ձա­գան­քը», են­թարկ­վում են զգա­լի փո­փո­խու­թյուն­նե­րի: Մաս­նա­վո­րա­պես, է­ա­պես փո­փոխ­վում է ի­նկ­րե­տի­նային հա­մա­կար­գի ակ­տի­վու­թյու­նը հի­պո­թե­րի­ո­զի շտկ­ման ժա­մա­նակ [1,2]։

­Վեր­ջին տա­րի­նե­րին գլյու­կա­գո­նան­ման պեպ­տիդ-1-ի ըն­կա­լիչ­նե­րի հա­մա­կորդ­նե­րի (ԳՆՊ-1 ԸՀ-ներ, ան­գլ.՝ Glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1 RAs) կի­րա­ռու­մը զգա­լի­ո­րեն ա­ճել է, ին­չը հե­տա­զո­տող­նե­րի ու­շադ­րու­թյու­նը բևե­ռել է այդ խմ­բի դե­ղա­մի­ջոց­նե­րի վրա՝ նյու­թա­փո­խա­նա­կային շե­ղում­նե­րի վար­ման, ի­նչ­պես նաև բազ­մա­թիվ բար­դու­թյուն­նե­րի հետ­ևանք­նե­րը մեղ­մե­լու նպա­տա­կով։

ԳՆՊ-1 ԸՀ-նե­րի ազ­դե­ցու­թյու­նը դրս­ևոր­վում է ին­սու­լի­նի ար­տա­զատ­ման խթան­ման, գլյու­կա­գո­նի ար­տա­զատ­ման ար­գե­լակ­ման և ստա­մոք­սի դա­տարկ­ման դան­դա­ղեց­ման եր­ևույթ­նե­րով [3]:

Այ­նո­ւա­մե­նայ­նիվ, թեև ԳՆՊ-1 ԸՀ-նե­րի ազ­դե­ցու­թյու­նը գլի­կե­միկ կար­գա­վի­ճա­կի կար­գա­վոր­ման, քա­շի կորս­տի և զար­կե­րա­կային ճնշ­ման նվա­զեց­ման ա­ռու­մով լայ­նո­րեն փաս­տագր­ված է, բազ­մա­թիվ ու­սում­նա­սի­րու­թյու­ներ կար­ևո­րում են վա­հա­նաձև գեղ­ձի (ՎԳ) գոր­ծու­նե­ու­թյան վրա դրա ազ­դե­ցու­թյան պար­զա­բան­ման ան­հրա­ժեշ­տու­թյու­նը, մաս­նա­վո­րա­պես ՎԳ-ի հոր­մոն­նե­րի բարդ փո­խազ­դե­ցու­թյուն­նե­րի և նյու­թա­փո­խա­նա­կու­թյան հետ դրանց փոխ­կա­պակց­վա­ծու­թյան հա­մա­տեքս­տում։ Հու­սեյ­նի և հա­մա­հեղ. (2021) կար­ծի­քով, ՎԳ-ի հի­վան­դու­թյուն­նե­րի զու­գակ­ցու­մը նյու­թա­փո­խա­նա­կային խան­գա­րում­նե­րի հետ (2-րդ տի­պի շա­քա­րային դի­ա­բետ՝ ՇԴ2Տ, ճար­պա­կա­լում) ը­նդ­գծում և կար­ևո­րում է ՎԳ-ի աու­տոի­մուն ախ­տա­հա­րում­նե­րի և նյու­թա­փո­խա­նա­կային խան­գա­րում­նե­րի միջև կա­պը, ին­չի ման­րակր­կիտ ու­սում­նա­սի­րու­թյու­նը կօգ­նի ար­դյու­նա­վե­տո­րեն կազ­մա­կեր­պել նյու­թա­փո­խա­նա­կու­թյան հի­վան­դու­թյուն­նե­րի վա­րու­մը՝ ո­ւղ­ղա­կի­ո­րեն ազ­դե­լով ՎԳ-ի գոր­ծու­նե­ու­թյան վրա [4]:

Կեն­դա­նա­կան մո­դել­նե­րի վրա կա­տար­ված ու­սում­նա­սի­րու­թյուն­նե­րը ցույց են տվել, որ ԳՆՊ-1 ԸՀ-նե­րի կի­րա­ռու­մը ՎԳ-ի C բջիջ­նե­րում ա­ռա­ջաց­նում է ախ­տա­բա­նա­կան փո­փո­խու­թյուն­ներ՝ հի­պերպ­լա­զի­այի և ա­դե­նո­մայի աս­տի­ճա­նա­կան ձևա­վոր­մամբ [5]: Չնա­յած ԳՆՊ-1 ԸՀ-ով բուժ­վող հի­վանդ­նե­րի մոտ ՎԳ-ի քաղց­կե­ղի հա­վա­նա­կան ա­ճի ռիս­կի վե­րա­բե­րյալ նախ­նա­կան ու­սում­նա­սի­րու­թյուն­նե­րին՝ կլի­նի­կա­կան փոր­ձար­կում­նե­րի եր­կա­րա­ժամ­կետ ար­դյունք­նե­րը հան­գեց­րել են նվազ ռիս­կի վե­րա­բե­րյալ կար­ծի­քին՝ բայց և այն­պես շեշ­տե­լով թե­մայի վե­րա­բե­րյալ հա­մա­կարգ­ված հե­տա­զո­տու­թյան ան­հրա­ժեշ­տու­թյու­նը:

­Հաշ­վի առ­նե­լով ՎԳ-ի ախ­տա­հա­րում­նե­րի հա­ճա­խա­կի դեպ­քե­րը ախ­տա­բա­նա­կան ճար­պա­կալ­ման և ՇԴ2Տ-ի ժա­մա­նակ՝ մի շարք հե­տա­զո­տող­ներ ման­րա­մաս­նո­րեն ու­սում­նա­սի­րել և գնա­հա­տել են ԳՆՊ-1 ԸՀ-նե­րի կի­րառ­ման և ՎԳ-ի խան­գա­րում­նե­րի ա­ռա­ջաց­ման միջև կա­պը՝ միտ­ված լի­նե­լով ՎԳ-ի դիս­ֆունկ­ցի­ա ու­նե­ցող հի­վանդ­նե­րի մոտ պար­զու­թյուն մտց­նել ԳՆՊ-1 ԸՀ-նե­րի կի­րառ­ման ան­վտան­գու­թյան հար­ցե­րում: Բա­ցի դրա­նից, գնա­հատ­վել է շա­քա­րախ­տով հի­վանդ­նե­րի մոտ ԳՆՊ-1 ԸՀ-նե­րի կի­րառ­ման դեպ­քում ՎԳ-ի գոր­ծա­ռույ­թի պար­բե­րա­կան ստու­գում­նե­րի ան­ցկաց­ման ան­հրա­ժեշ­տու­թյու­նը [5]:

­

Վա­հա­նա­ձեվ գեղ­ձի գոր­ծա­ռույ­թի և նյու­թա­փո­խա­նա­կային խան­գար­ման մի­ջև փոխ­կապ­վա­ծությու­նը

ՎԳ-ի դիս­ֆունկ­ցի­ան և ՇԴ2Տ-ն կլի­նի­կա­կան պրակ­տի­կա­յում հա­ճախ հան­դի­պող և հա­մակց­ված ախ­տա­բա­նա­կան վի­ճակ­ներ են: Շա­քա­րային դի­ա­բետ չու­նե­ցող հի­վանդ­նե­րի հա­մե­մա­տու­թյամբ, և՛ հի­պեր­թի­րե­ո­զը, և՛ հի­պո­թի­րե­ո­զը ա­վե­լի հա­ճախ են հան­դի­պում 1-ին տի­պի շա­քա­րային դի­ա­բե­տով հի­վանդ­նե­րի մոտ [6]:­

Ըստ Սեն­տո­նո Մաք­սու­դի և հա­մա­հեղ. (2016)՝ ը­նդ­հա­նուր ազ­գաբ­նակ­չու­թյան հա­մե­մա­տու­թյամբ ՎԳ-ի դիս­ֆունկ­ցի­այի տա­րած­վա­ծու­թյու­նը զգա­լի­ո­րեն ա­վե­լի բարձր է ՇԴ2Տ-ով հի­վանդ­նե­րի շր­ջա­նում [7]։

Պալ­ման և հա­մա­հեղ. (2013) հայտ­նել են, որ 386 չա­փա­հաս դի­ա­բե­տիկ­նե­րի 14.7%-ը նաև ու­նե­ցել է ՎԳ-ի հի­վան­դու­թյուն [8]: ՎԳ-ի դիս­ֆունկ­ցի­այի նմա­նա­տիպ տա­րած­վա­ծու­թյուն հայտ­նա­բեր­վել է նաև Հու­նաս­տա­նի (12.3%), Սաու­դյան Ա­րա­բի­այի (16%), Բրա­զի­լի­այի (14.7%), Հոր­դա­նա­նի (12.5%) դի­ա­բե­տիկ­նե­րի մոտ [1]։ Թվով 36 աղ­բյուր նե­րա­ռած գրա­կա­նու­թյան մի հա­մա­կարգ­ված ակ­նարկ ար­ձա­նագ­րել է են­թակ­լի­նի­կա­կան հի­պո­թի­րե­ո­զի և նյու­թա­փո­խա­նա­կային ախ­տա­հա­րում­նե­րի միջև կապ 10.2% դեպ­քե­րում [9]:

ՎԳ-ի գոր­ծա­ռույ­թի և նյու­թա­փո­խա­նա­կու­թյան հի­վան­դու­թյուն­նե­րի միջև փոխ­հա­րա­բե­րու­թյուն­նե­րի ու­սում­նա­սի­րու­թյու­նը հան­գեց­րել է այն եզ­րա­կա­ցու­թյան, որ ՎԳ-ի հոր­մոն­ներն ազ­դում են գլյու­կո­զի և ճար­պային փո­խա­նա­կու­թյան կար­գա­վոր­ման վրա, հատ­կա­պես թի­րա­խային այն­պի­սի օր­գան­նե­րում կամ հյուս­վածք­նե­րում, ի­նչ­պի­սիք են լյար­դը, կմախ­քային մկան­նե­րը, են­թաս­տա­մոք­սային գեղ­ձը (Ե­ՍԳ), ճար­պային հյուս­ված­քը և կենտ­րո­նա­կան նյար­դային հա­մա­կար­գը (ԿՆՀ) [1]:­

Ա­վե­լին, ո­րոշ ու­սում­նա­սի­րու­թյուն­ներ դի­տար­կել են ած­խաջ­րային փո­խա­նա­կու­թյան և ՎԳ-ի քաղց­կե­ղի միջև կա­պը մաս­նա­վո­րա­պես կա­նանց մոտ: Յե­ոն և հա­մա­հեղ. (2014) ի­րենց կա­տա­րած մե­տա­վեր­լու­ծու­թյամբ փաս­տել են, որ շա­քա­րախ­տով հի­վանդ­նե­րի մոտ քաղց­կե­ղով հի­վան­դա­նա­լու վտան­գը 20%-ով բարձր է [10]։ Ին­սու­լի­նա­կա­յու­նու­թյու­նը, դիսգ­լի­կե­մի­ան, մարմ­նի զանգ­վա­ծի ցու­ցի­չը (ՄԶՑ) և զար­կե­րա­կային գերճն­շու­մը զգա­լի­ո­րեն մե­ծաց­նում են ՎԳ-ի քաղց­կե­ղի զար­գաց­ման ռիս­կը: Գե­րին­սու­լի­նե­մի­ան կա­րող է նվա­զեց­նել բջ­ջային ա­պոպ­տո­զը և նպաս­տել բջիջ­նե­րի բազ­մաց­մա­նը ին­սու­լի­նի և ին­սու­լի­նան­ման ա­ճի գոր­ծոն-1-ի (Ի­ԱԳ-1) մի­ջո­ցով [11]: Նկատ­վել է, որ ին­սու­լի­նային ըն­կա­լիչ­նե­րը գե­րէքսպ­րե­սի­այի են են­թարկ­վում ՎԳ-ի ու­ռուցք­նե­րի ժա­մա­նակ՝ «ազ­դա­րա­րե­լով» ՎԳ-ի քաղց­կե­ղի զար­գաց­ման հատ­կա­պես վաղ փու­լը [12]: Ա­վե­լին, Ճաոն և հա­մա­հեղ. (2022), Բրեն­տան և հա­մա­հեղ. (2024) և Ա­բու Ա­րարն ու հա­մա­հեղ. (2024) ի­րենց ու­սում­նա­սի­րու­թյուն­նե­րում ցույց են տվել, որ գե­րին­սու­լի­նե­մի­ան և ին­սու­լի­նա­կա­յու­նու­թյու­նը զգա­լի­ո­րեն կապ­ված են ՎԳ-ի քաղց­կե­ղած­նու­թյան և քաղց­կե­ղի «ագ­րե­սի­վու­թյան հետ» [13-15]:

Գնպ-1 ըհ-նե­րի գոր­ծո­ղության մե­խա­նիզմ­նե­րը

ԳՆՊ-1 ԸՀ-նե­րի կի­րառ­ման վրա հիմն­ված բու­ժու­մը գլյու­կո­զի մա­կար­դա­կը վե­րահս­կում է բազ­մա­թիվ մե­խա­նիզմ­նե­րով, և հե­տա­զո­տու­թյուն­նե­րը ցույց են տվել, որ այս դեպ­քում գլյու­կո­զի ներ­քին ըն­դու­նումն ա­ռա­ջաց­նում է ին­սու­լի­նի ա­վե­լի մեծ ար­տա­զա­տում, քան նե­րե­րա­կային ներ­մու­ծու­մը: Այս եր­ևույ­թը «­կա­ռա­վա­րում» են ԳՆՊ-1 ա­ղե­ներ­զա­տիչ (էն­տե­րոէն­դոկ­րին) հոր­մո­նը և ստա­մոքս-ար­գե­լա­կիչ պեպ­տի­դը կամ գլյու­կոզ-կա­խյալ ին­սու­լի­նոտ­րոպ պո­լի­պեպ­տի­դը (ԳԻՊ, ան­գլ.՝ gastro-inhibitory peptide կամ glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP), ո­րոնք եր­կուսն էլ մի­ա­ժա­մա­նակ նպաս­տում են ին­սու­լի­նի ար­տա­զատ­մա­նը (Պատ­կեր 1), ո­րը շա­րու­նա­կա­բար վատ­թա­րա­նում է ՇԴ2Տ-ով հի­վանդ­նե­րի մոտ [16]: ԳՆՊ-1-ը և ԳԻՊ-ը «ինկ­րե­տի­նային» հոր­մոն­ներ են, ո­րոնք ար­տա­զատ­վում են սնունդ ըն­դու­նե­լու ըն­թաց­քում գլյու­կո­զի, սպի­տա­կու­ցի, ճար­պի ըն­դու­նու­մից և կլա­նու­մից հե­տո։ Դրանք ա­պա­հո­վում են սնունդ ըն­դու­նե­լու և ին­սու­լի­նի ար­տա­զատ­ման միջև ֆի­զի­ո­լո­գի­ա­կան փոխ­կա­պակց­վա­ծու­թյու­նը [16,17]:

ԳՆՊ-1Ը-ի խթա­նու­մը գոր­ծի է գցում բարդ ներբջ­ջային ազ­դան­շա­նային կաս­կադ, ո­րն ա­վարտ­վում է պրո­տե­ին կի­նազ Ա-ի (Պ­ԿԱ) ու­ղու ակ­տի­վաց­մամբ՝ ցիկ­լիկ ա­դե­նո­զին մի­ա­ֆոս­ֆա­տի (ցԱՄՖ) ա­ռա­ջաց­ման մի­ջո­ցով (Պատ­կեր 2): Ե­ՍԳ-ից զատ, ԳՆՊ-1Ը-ներ առ­կա են այլ հյուս­վածք­նե­րում ևս՝ թո­քեր, ե­րի­կամ­ներ, ԿՆՀ, ստա­մոքս, սր­տամ­կան և ա­նո­թային էն­դո­թել [17]:

Ինկ­րե­տին­նե­րը պեպ­տի­դային հոր­մոն­ներ են, ո­րոնք ար­տա­զատ­վում են ա­ղիք­նե­րից և ու­ղե­ղաբ­նից՝ ի պա­տաս­խան սնն­դա­նյու­թե­րի սպառ­ման, և հիմ­նա­կա­նում գոր­ծում են ա­րյան շի­ճու­կի գլյու­կո­զի ի­ջեց­ման և հա­գեց­վա­ծու­թյան բարձ­րաց­ման մե­խա­նիզ­մով: ԳՆՊ-1-ը և ԳԻՊ-ը նյու­թա­փո­խա­նա­կային հա­մախ­տա­նի­շի բուժ­ման հա­մար օգ­տա­գործ­վող ի­նկ­րե­տի­նային հոր­մոն­նե­րի ա­նա­լոգ­ներ են: ԳՆՊ-1-ը 30 ա­մի­նաթ­թու­նե­րից բաղ­կա­ցած պեպ­տի­դային շղ­թա է, ո­րն ար­տադր­վում է էն­տե­րոէն­դոկ­րին L բջիջ­նե­րի կող­մից զս­տա­ղու հե­ռա­դիր հատ­վա­ծում, հաստ ա­ղի­քում և ու­ղե­ղաբ­նի մե­նա­վոր ու­ղու (tractus solitarius) նեյ­րոն­նե­րի կո­րիզ­նե­րում: Այն Ե­ՍԳ-ի β-բ­ջիջ­նե­րում խթա­նում է ին­սու­լի­նի ար­տադ­րու­թյու­նը գլյու­կոզ-կա­խյալ ձևով և նվա­զեց­նում է Ե­ՍԳ-ի α-բ­ջիջ­նե­րից գլյու­կա­գո­նի ար­տա­զա­տու­մը: ԳՆՊ-1-ը թող­նում է նաև լրա­ցու­ցիչ ար­տաեն­թաս­տա­մոք­սա­գեղ­ձային ազ­դե­ցու­թյուն­ներ՝ ո­ւղ­ղա­կի­ո­րեն ճն­շե­լով ա­խոր­ժա­կի կենտ­րո­նը և դան­դա­ղեց­նե­լով ստա­մոք­սի դա­տար­կու­մը՝ դրա­նով ի­սկ ու­ժե­ղաց­նե­լով հա­գեց­վա­ծու­թյան զգա­ցո­ղու­թյու­նը և թու­լաց­նե­լով սնունդ ըն­դու­նե­լու ցան­կու­թյու­նը: ԳԻՊ-ը 4-ա­մի­նաթ­թու­նե­րից բաղ­կա­ցած պեպ­տիդ է, ո­րն ար­տա­զատ­վում է 12-մատ­նյա ա­ղի­քի և բա­րակ ա­ղիք­նե­րի K բջիջ­նե­րի կող­մից: Այս կարճ պեպ­տի­դային հոր­մո­նը խթան­վում է ա­ղիք­նե­րում գլյու­կո­զի գե­րօս­մո­լյա­րու­թյամբ՝ ա­ռա­ջաց­նե­լով ին­սու­լի­նի ար­տա­զա­տում: Հաշ­վի առ­նե­լով այս հատ­կու­թյուն­նե­րը՝ ճար­պա­կալ­ման և ՇԴ2Տ-ի բուժ­ման նպա­տա­կով կի­րառ­վող ԳՆՊ-1 և ԳԻՊ հա­մա­կորդ­նե­րը են­թարկ­վել են ին­տեն­սիվ դե­ղա­բա­նա­կան հե­տա­զո­տու­թյուն­նե­րի [18]:

Ո­րոշ ու­սում­նա­սի­րու­թյուն­ներ ար­ձա­նագ­րել են ԳՆՊ-1Ը-նե­րի առ­կա­յու­թյու­նը լյար­դաբ­ջիջ­նե­րում [19], ՎԳ-ի C և այլ տե­սա­կի բջիջ­նե­րում [20]: Օ­րի­նակ, Հեն և հա­մա­հեղ. (2017) ի­րա­կա­նաց­րել են հե­տա­զո­տու­թյուն՝ ու­սում­նա­սի­րե­լով ին­սու­լի­նային ըն­կա­լիչ­նե­րի, Ի­ԱԳ-1 ըն­կա­լիչ­նե­րի (Ի­ԱԳ-1Ը) և ԳՆՊ-1Ը-նե­րի ար­տա­հայտ­վա­ծու­թյու­նը (է­քսպ­րե­սի­ան) ՎԳ-ի ա­ռողջ հյուս­վածք­նե­րում, ՎԳ-ի պա­պի­լյար քաղց­կե­ղի (ՎՊՔ) հյուս­վածք­նե­րում և ՎՊՔ բջիջ­նե­րում, ի­նչ­պես նաև ին­սու­լի­նի ա­նա­լոգ­նե­րի և ԳՆՊ-1 ԸՀ-նե­րի պո­տեն­ցի­ալ դե­րը բջիջ­նե­րի բազ­մաց­ման և է­ներ­գա­փո­խա­նա­կու­թյան մեջ [21]:

Մեկ այլ հե­տա­զո­տու­թյամբ Բոեսն ու հա­մա­հեղ. (2013) ու­սում­նա­սի­րել են առ­նե­տի և մար­դու ՎԳ-ի բջիջ­նե­րի ա­ռաջ­նային կուլ­տու­րա­նե­րը՝ C բջիջ­նե­րում ԳՆՊ-1Ը-նե­րի է­քսպ­րե­սի­ան ու գոր­ծա­ռույ­թը գնա­հա­տե­լու նպա­տա­կով: Այս հե­տա­զո­տու­թյան ըն­թաց­քում, ի տար­բե­րու­թյուն մար­դու ա­ռաջ­նային C բջիջ­նե­րի, ԳՆՊ-1Ը-նե­րի է­քսպ­րե­սի­ա դիտ­վել է մի­այն առ­նե­տի ա­ռաջ­նային C բջիջ­նե­րում: ԳՆՊ-1 Ը­Հ-­նե­րով խթա­նու­մը հան­գեց­րել է կալ­ցի­տո­նի­նի ար­տա­զատ­ման և է­քսպ­րե­սի­այի չա­փա­վոր ա­ճի առ­նետ­նե­րի ՎԳ-ի ա­ռաջ­նային կուլ­տու­րա­նե­րում: Մինչ­դեռ մար­դու ՎԳ-ի կուլ­տու­րա­նե­րում ԳՆՊ-1 ԸՀ-նե­րին ոչ մի գոր­ծա­ռու­թային ար­ձա­գանք չի գրանց­վել, ին­չը վկա­յում է այն մա­սին, որ մար­դու C բջիջ­նե­րը գոր­ծող ԳՆՊ-1Ը-նե­րի շատ ցածր մա­կար­դակ ու­նեն կամ լի­ո­վին զուրկ են դրան­ցից: Այ­նո­ւա­մե­նայ­նիվ, չի կա­րե­լի բա­ցա­ռել, որ մար­դու ՎԳ-ի ա­ռաջ­նային կուլ­տու­րա­նե­րում ԳՆՊ-1 ԸՀ-նե­րին ար­ձա­գան­քե­լու բա­ցա­կա­յու­թյու­նը պայ­մա­նա­վոր­ված է C բջիջ­նե­րի ցածր տո­կո­սով և կալ­ցի­տո­նի­նի շատ ցածր ար­տա­զատ­մամբ, ին­չը հնա­րա­վոր չէ հայտ­նա­բե­րել ան­ցկաց­վող վե­րոն­շյալ հե­տա­զո­տու­թյան մեջ կի­րառ­ված մե­թոդ­նե­րով [22]:

Ն­շա­նակ­ման ցու­ցում­նե­րը և կի­րառ­ման ե­ղա­նակ­նե­րը

Ա­ռա­ջին թե­րապև­տիկ ԳՆՊ-1 ԸՀ-ն էք­սե­նա­տիդ-4-ն է­ր՝ թու­նա­տամ մո­ղե­սի (Heloderma suspectum) թքից ստաց­ված բնա­կան պեպ­տի­դային հոր­մոն, ո­րը ցու­ցա­բե­րում է ԳՆՊ-1-ի հետ հա­մե­մա­տե­լի ակ­տի­վու­թյուն, սա­կայն օ­ժտ­ված է ա­վե­լի եր­կար կի­սատ­րոհ­ման պար­բե­րու­թյամբ՝ դի­պեպ­տի­դիլ պեպ­տի­դազ 4-ի (ԴՊՊ-4) նկատ­մամբ իր բարձր կա­յու­նու­թյան շնոր­հիվ, ին­չը բա­ցատր­վում է ճեղք­ման տե­ղում Ala-8-ի՝ Gly-8-ով փո­խա­րին­մամբ: ՇԴ2Տ-ով չա­փա­հաս­նե­րի մոտ ա­րյան գլյու­կո­զի մա­կար­դա­կի ի­ջեց­ման նպա­տա­կով Ա­ՄՆ Պա­րե­նի և դե­ղո­րայ­քի վար­չու­թյու­նը (ՊԴՎ, ան­գլ.՝ Food and Drug Administration, FDA) թույ­լատ­րել է էք­սե­նա­տի­դի պա­րեն­տե­րալ կի­րա­ռու­մը ի հա­վե­լումն սնն­դա­կար­գի և ֆի­զի­կա­կան վար­ժու­թյուն­նե­րի։

Ճար­պա­կալ­ման տա­րած­վա­ծու­թյու­նը վեր­ջին ժա­մա­նակ­նե­րում զգա­լի­ո­րեն ա­ճել է, և ներ­կա­յումս դրա բուժ­ման հա­մար ա­պա­ցուց­ված ան­վտան­գու­թյամբ և ար­դյու­նա­վե­տու­թյամբ քիչ դե­ղա­մի­ջոց­ներ կան: Սա դր­դել է հե­տա­զո­տող­նե­րին ՇԴ2Տ-ով և ճար­պա­կա­լու­մով տա­ռա­պող­նե­րի մոտ գնա­հա­տել լի­րագ­լյու­տի­դի ազ­դե­ցու­թյու­նը մարմ­նի քա­շի և տա­նե­լի­ու­թյան վրա: Լե Ռո­ւի և հա­մա­հեղ. (2017) կող­մից ան­ցկաց­ված հե­տա­զո­տու­թյան ժա­մա­նակ լի­րագ­լյու­տի­դով բուժ­վող մաս­նա­կից­նե­րը քա­շի զգա­լի կո­րուստ են ու­նե­ցել՝ հա­մե­մա­տած պլա­ցե­բոյով բուժ­վող­նե­րի հետ, ի­նչն ու­ղեկց­վել է գի­րու­թյան հետ կապ­ված ո­րոշ ռիս­կային գոր­ծոն­նե­րի չե­զո­քաց­մամբ [29]:

ԳՆՊ-1 ԸՀ-նե­րի ազ­դե­ցու­թյու­նը մարմ­նի քա­շի վրա ու­սում­նա­սիր­վել է բազ­մա­թիվ հե­տա­զո­տող­նե­րի կող­մից: ՇԴ2Տ-ով տա­ռա­պող մե­ծա­հա­սակ­նե­րի մոտ Յաոի և հա­մա­հեղ. (2024) կող­մից կա­տար­ված մե­տա­վեր­լու­ծու­թյու­նը հա­մե­մա­տել և գնա­հա­տել է 16 տար­բեր ԳՆՊ-1 ԸՀ-նե­րի ար­դյու­նա­վե­տու­թյու­նը գլի­կե­միկ կար­գա­վի­ճա­կի հս­կո­ղու­թյան, մարմ­նի քա­շի և լի­պի­դային պրո­ֆիլ­նե­րի ա­ռու­մով [23]: Մաս­նա­վո­րա­պես, մարմ­նի քա­շի փո­փո­խու­թյուն­նե­րի գնա­հատ­ման հա­մար նե­րառ­վել է 53 հե­տա­զո­տու­թյուն՝ 21349 մաս­նա­կից­նե­րի ներգ­րավ­մամբ: Հե­ղի­նակ­նե­րը եզ­րա­կաց­րել են, որ կագ­րին­տի­դի և սե­մագ­լյու­տի­դի հա­մադ­րու­թյու­նը ե­ղել է ա­մե­նաար­դյու­նա­վետ ԳՆՊ-1 ԸՀ-ն մարմ­նի քա­շը նվա­զեց­նե­լու հա­մար: Բա­ցի այդ, տիր­զե­պա­տի­դը, ռե­տատ­րու­դի­տը, օր­ֆոգ­լիպ­րո­նը, սե­մագ­լյու­տի­դը և լի­րագ­լյու­տի­դը նույն­պես ցույց են տվել քա­շի զգա­լի կո­րուստ՝ պլա­ցե­բոյի հա­մե­մա­տու­թյամբ [23]:

Ստ­րե­տո­նի և հա­մա­հեղ. (2023) կա­տա­րած հե­տա­զո­տու­թյան ժա­մա­նակ մարմ­նի քա­շի վրա սե­մագ­լյու­տի­դի ազ­դե­ցու­թյու­նը գնա­հատ­վել է այլ ԳՆՊ-1 ԸՀ-նե­րի, այդ թվում՝ լի­րագ­լյու­տի­դի, էք­սե­նա­տի­դի, դու­լագ­լյու­տի­դի և ԳՆՊ-1/­ԳԻՊ ըն­կա­լիչ­նե­րի կրկ­նա­կի հա­մա­կորդ տիր­զե­պա­տի­դի հա­մե­մա­տու­թյամբ: Գրա­կա­նու­թյան տվյալ վեր­լու­ծու­թյան ար­դյունք­նե­րը ցույց են տվել, որ ՇԴ2Տ-ով հի­վանդ­նե­րի մոտ սե­մագ­լյու­տի­դը նպաս­տում է քա­շի նվազ­մա­նը մո­տա­վո­րա­պես 1-2%-ով յու­րա­քան­չյուր 10 շա­բա­թը մեկ ան­գամ և ա­վե­լի ար­դյու­նա­վետ է, քան մյուս ԳՆՊ-1 ԸՀ-նե­րը, բա­ցա­ռու­թյամբ տիր­զե­պա­տի­դի: Քա­շի կո­րուս­տը հա­ճախ ա­վե­լի նշա­նա­կա­լի է ե­ղել սե­մագ­լյու­տի­դի ա­վե­լի բարձր չա­փա­բա­ժին­նե­րի դեպ­քում, ը­նդ ո­րում 1.0 մգ են­թա­մաշ­կային ներ­մու­ծու­մը ե­ղել է ա­մե­նաար­դյու­նա­վետ բու­ժու­մը՝ ա­ռանց ան­ցան­կա­լի եր­ևույթ­նե­րի [24] ։

­Ներ­կա­յումս հա­սա­նե­լի են ԳՆՊ-1 ԸՀ-նե­րի նշա­նակ­ման տար­բեր սխե­մա­ներ, ո­րոնց դեպ­քում դե­ղա­մի­ջո­ցի ըն­դու­նու­մը տա­տան­վում է օ­րա­կան 1 ան­գա­մից (ի­նչ­պի­սիք են լիք­սի­սե­նա­տի­դը և լի­րագ­լյու­տի­դը) մինչև օ­րա­կան 2 ան­գամ (էք­սե­նա­տիդ) կամ նույ­նիսկ շա­բա­թը 1 ան­գամ (դու­լագ­լյու­տիդ, ալ­բիգ­լյու­տիդ և սե­մագ­լյու­տիդ): Վեր­ջերս հաս­տատ­վել է սե­մագ­լյու­տի­դի ա­մե­նօ­րյա ներ­քին ըն­դուն­ման ա­մե­նար­դյու­նա­վետ կի­րա­ռու­մը [25]:

2016 թվա­կա­նից ի վեր բազ­մա­թիվ ու­սում­նա­սի­րու­թյուն­ներ հիմ­նա­վո­րել են ԳՆՊ-1 ԸՀ-նե­րի ար­դյու­նա­վե­տու­թյու­նը սիր­տա­նո­թային այն­պի­սի հի­վան­դու­թյուն­նե­րի հետ կապ­ված մա­հա­ցու­թյան նվա­զեց­ման գոր­ծում, ի­նչ­պի­սիք են սր­տամ­կա­նի սուր ին­ֆարկ­տը և գլ­խու­ղե­ղի կաթ­վա­ծը (ին­սուլտ): ԳՆՊ-1 ԸՀ-նե­րը հատ­կա­պես հար­մար են մետ­ֆոր­մի­նի (և/­կամ ներ­քին ըն­դուն­ման այլ մի­ջոց­նե­րի) հետ հա­մա­տեղ օգ­տա­գործ­ման այն­պի­սի դեպ­քե­րում, ի­նչ­պի­սիք են ա­թե­րոսկ­լե­րո­զի առ­կա­յու­թյու­նը, գլի­կո­լի­զաց­ված հե­մոգ­լո­բի­նի բարձր մա­կար­դա­կը՝ մարմ­նի քա­շի կո­րուստ որ­պես ա­ռաջ­նային նպա­տակ սահ­մա­նե­լու կամ հի­պոգ­լի­կե­մի­այից խու­սա­փե­լու դեպ­քում։ Քրո­նիկ ե­րի­կա­մային հի­վան­դու­թյուն­նե­րի դեպ­քում նա­խա­պատ­վու­թյու­նը տր­վում է նատ­րի­ում-գ­լյու­կո­զային հա­մա­փո­խադ­րող-2-ի (ՆԳՀՓ2, ան­գլ.՝ sodium-glucose cotransporter-2, SGLT2) ար­գե­լա­կիչ­նե­րին, թեև կա­րե­լի է դի­տար­կել ԳՆՊ-1 ԸՀ-ի ը­նտ­րու­թյու­նը, ե­թե ՆԳՀՓ2 ար­գե­լա­կիչ­նե­րը հա­կա­ցուց­ված են կամ ե­թե ան­հրա­ժեշտ է ա­րյան գլյու­կո­զի մա­կար­դա­կի հե­տա­գա ի­ջե­ցում [26,27]։

Ըստ Մաք­լի­նի և հա­մա­հեղ. (2021)՝ Ե­ՍԳ-ի և ստա­մոք­սի գոր­ծու­նե­ու­թյան վրա թո­ղած ազ­դե­ցու­թյու­նից բա­ցի, ԳՆՊ-1-ը կա­րող է ազ­դել գլ­խու­ղե­ղի վրա՝ սնն­դից հա­գեց­վա­ծու­թյուն ա­ռա­ջաց­նե­լու և սնն­դի ըն­դու­նու­մը նվա­զեց­նե­լու նպա­տա­կով: Նա­խորդ հե­տա­զո­տու­թյուն­նե­րը հայտ­նա­բե­րել են ԳՆՊ-1Ը-նե­րի է­քսպ­րե­սի­ան մարդ­կանց եթ­նա­տե­սաթմ­բի (հի­պո­թա­լա­մու­սի) կո­րիզ­նե­րում, եր­կա­րա­վուն ու­ղե­ղում և և գա­գա­թային բլ­թի կեղ­ևում, ին­չը հա­մա­պա­տաս­խա­նում է կր­ծող­նե­րի և պրի­մատ­նե­րի մոտ կենտ­րոն­նե­րի նմա­նա­տիպ տե­ղա­կայ­մա­նը [28]:­

Ըստ Լա­ֆեր­տի­ի և հա­մա­հեղ. (2023)՝ մե­խա­նիզմ­նե­րը, ո­րոն­ցով ԳՆՊ-1 ԸՀ-նե­րը նպաս­տում են քա­շի կորս­տին, բազ­մա­տե­սակ են և կապ­ված են ԳՆՊ-1Ը-նե­րի ակ­տի­վաց­ման հետ ի­նչ­պես ա­ղիք­նե­րի կենտ­րո­նա­կան, այն­պես էլ ծայ­րա­մա­սային նեյ­րոն­նե­րում՝ դան­դա­ղեց­նե­լով ստա­մոք­սի դա­տար­կու­մը և նե­րա­ղի­քային փո­խադ­րու­մը, ի­նչ­պես նաև ճն­շե­լով ա­խոր­ժա­կը հի­պո­թա­լա­մու­սի մա­կար­դա­կով՝ հան­դես գա­լով որ­պես «զս­տա­ղի­քային ար­գե­լակ»: Ա­ղիք-գլ­խու­ղե­ղային բարդ հա­րա­բե­րու­թյուն­ներն ա­կն­հայտ են. սնն­դից հա­գեց­վա­ծու­թյան վրա ԳՆՊ-1Ը-նե­րի ակ­տի­վա­ցու­մը տե­ղի է ու­նե­նում ԿՆՀ-ո­ւմ, մինչ­դեռ ա­ղիք­նե­րը հե­տա­գա­յում մո­դու­լաց­վում են վա­գու­սային խո­լի­ներ­գիկ ազ­դան­շան­նե­րով: Են­թադր­վում է, որ հա­գեց­վա­ծու­թյան է­ֆեկտ­նե­րի հա­մար պա­տաս­խա­նա­տու է ա­նո­ռեք­սի­գեն պրոո­պի­ո­մե­լա­նո­կոր­տի­նային նեյ­րոն­նե­րի մո­դու­լա­վո­րու­մը, քա­նի որ դրանք ու­նեն ԳՆՊ-1Ը-ներ և հայտ­նա­բեր­ված են մե­նա­վոր ու­ղու կո­րի­զում՝ գլ­խու­ղե­ղում ԳՆՊ-1-ի ար­տադ­րու­թյան վայ­րում [30]:

­Ներ­կա­յումս լի­րագ­լյու­տի­դը և սե­մագ­լյու­տի­դը ԳՆՊ-1 ԸՀ-նե­րի մեջ մի­ակ եր­կու դե­ղա­մի­ջոց­ներն են, ո­րոնք ցածր կա­լո­րի­ա­կա­նու­թյամբ սնն­դա­կար­գի և կա­նո­նա­վոր ֆի­զի­կա­կան ակ­տի­վու­թյան հետ ցուց­ված են ≥30կգ/մ2 ՄԶՑ-ով մե­ծա­հա­սակ­նե­րի մարմ­նի քա­շի կա­ռա­վար­ման հա­մար, ի­նչ­պես նաև 27-30կգ/մ2 ՄԶՑ-ի դեպ­քում՝ ա­ռն­վազն մեկ հա­մակց­ված հի­վան­դու­թյան (դիսգ­լի­կե­մի­ա, զար­կե­րա­կային գերճն­շում, դիս­լի­պի­դե­մի­ա կամ քնի օ­բստ­րուկ­տիվ ապ­նոէ ) առ­կա­յու­թյան պայ­ման­նե­րում [31]:

Գնպ-1 ըհ-նե­րի ազ­դե­ցությու­նը հի­պո­թա­լա­մուս-հի­պո­ֆիզ-վա­հա­նա­գեղձ հա­մա­կար­գի վրա

­Մի շարք հե­տա­զո­տող­ներ գտ­նում են, որ ԳՆՊ-1Ը-նե­րի ակ­տի­վա­ցու­մը կա­րող է ազ­դել ՎԳ-ի հոր­մոն­նե­րի մա­կար­դա­կի և, ը­նդ­հա­նուր առ­մամբ, ՎԳ-ի գոր­ծա­ռույ­թի գնա­հատ­ման ցու­ցա­նիշ­նե­րի վրա, թեև ճշգ­րիտ մե­խա­նիզ­մը և ար­դյունք­նե­րը դեռևս պարզ­վում են: Այ­նո­ւա­մե­նայ­նիվ, մի քա­նի ու­սում­նա­սի­րու­թյուն ար­ձա­նագ­րել է հա­կա­սա­կան բա­ցա­հայ­տում­ներ՝ ԳՆՊ-1Ը-նե­րի ակ­տի­վաց­ման ար­դյուն­քում թի­րե­ոտ­րոպ հոր­մո­նի (ԹՏՀ) մա­կար­դա­կի նվազ­ման վե­րա­բե­րյալ [35-37]:

­Սեն­ջարն ու հա­մա­հեղ. (2015) հե­տա­զո­տու­թյուն են ան­ցկաց­րել էք­սե­նա­տի­դով բուժ­վող և ՇԴ2Տ-ով տա­ռա­պող 46 հի­վանդ­նե­րի շր­ջա­նում, և հայտ­նա­բե­րել են ԹՏՀ շի­ճու­կային կոն­ցենտ­րա­ցի­այի զգա­լի նվա­զում՝ ա­ռանց ա­զատ թի­րոք­սի­նի (աԹ4), ա­զատ եռյոդ­թի­րո­նի­նի (աԹ3) և կալ­ցի­տո­նի­նի՝ ե­լա­կե­տային մա­կար­դակ­նե­րի հա­մե­մա­տու­թյամբ զգա­լի փո­փո­խու­թյան [35]։ Նույն հա­մոզ­ման են հան­գել Քյո­սե­օղ­լուն և հա­մա­հեղ. (2020) 6 ա­միս շա­րու­նակ էք­սե­նա­տի­դով բուժ­վող դի­ա­բե­տիկ և ճար­պա­կա­լած 38 հի­վանդ­նե­րի հե­տա­զո­տու­թյան ա­դյուն­քում [36]: Ը­ստ Յե­ի և հա­մա­հեղ. (2022) [39]՝ լյար­դի ոչ ալ­կո­հո­լային ճար­պային հի­վան­դու­թյամբ (ԼՈԱՃՀ) 49 դի­ա­բե­տիկ հի­վանդ­նե­րի մոտ կա­տար­ված ու­սում­նա­սի­րու­թյան ար­դյունք­նե­րով՝ լի­րագ­լյու­տի­դով բու­ժու­մը նվա­զեց­նում է ԹՏՀ մա­կար­դա­կը և բա­րե­լա­վում լյար­դի՝ ՎԳ-ի հոր­մոն­նե­րի նկատ­մամբ կա­յու­նու­թյու­նը, ին­չը բնո­րոշ է ԼՈԱՃՀ-ով հի­վանդ­նե­րին [35-37]:

Հա­մա­ձայն Ֆառ­ռի և հա­մա­հեղ. (2016)՝ ԳՆՊ-1 ԸՀ-նե­րը կա­րող են ու­նե­նալ ո­ւղ­ղա­կի կենտ­րո­նա­կան ար­գե­լա­կող ազ­դե­ցու­թյուն, քա­նի որ ԳՆՊ-1Ը-ներն է­քսպ­րե­սի­այի են են­թարկ­վում հի­պո­թա­լա­մու­սի հար­փո­րո­քային կո­րիզ­նե­րում (ՀՓԿ), որ­տեղ տե­ղա­կայ­ված են թի­րոտ­րո­պին-ռե­լի­զինգ հոր­մոն (ԹՌՀ) ար­տադ­րող նեյ­րոն­նե­րը: Վե­րոն­շյա­լը են­թադ­րում է ԳՆՊ-1 ԸՀ-նե­րի հնա­րա­վոր ո­ւղ­ղա­կի ազ­դե­ցու­թյու­նը հի­պո­թա­լա­մու­սում ԹՌՀ ար­տադ­րող նեյ­րոն­նե­րի գոր­ծու­նե­ու­թյան վրա [38]:

ԳՆՊ-1-ի ազ­դե­ցու­թյան մե­խա­նիզ­մը հի­պո­թա­լա­մուս-հի­պո­ֆիզ-ՎԳ հա­մա­կար­գի վրա լի­ո­վին հաս­կա­նա­լի չէ, և հե­տա­զո­տող­նե­րը են­թադ­րում են, որ ԳՆՊ-1Ը-նե­րը կա­րող են վե­րա­փո­խել ՎԳ-ի հոր­մոն­նե­րի ար­տադ­րու­թյու­նը նյու­թա­փո­խա­նա­կու­թյան այն­պի­սի ու­ղի­նե­րի վրա ի­րենց ազ­դե­ցու­թյան մի­ջո­ցով, ի­նչ­պի­սիք են ա­խոր­ժա­կի և է­ներ­գի­այի հա­վա­սա­րակշ­ռու­թյան կենտ­րո­նա­կան կար­գա­վո­րու­մը:

­Ռուս­կան և հա­մա­հեղ. (2024) ու­սում­նա­սի­րել են ԳՆՊ-1 հա­մա­կար­գի և հի­պո­թա­լա­մու­սի ՀՓԿ-նե­րի ԹՌՀ ար­տադ­րող նեյ­րոն­նե­րի հա­րա­բե­րու­թյուն­ներն ու փո­խազ­դե­ցու­թյու­նը ա­րու մկ­նե­րի մոտ: Ար­դյունք­նե­րը ցույց են տվել, որ ԳՆՊ-1Ը-նե­րի ակ­տի­վա­ցու­մը բազ­մա­կի ազ­դե­ցու­թյուն է ու­նե­նում ԹՌՀ ար­տադ­րող նեյ­րոն­նե­րի վրա։ ԳՆՊ-1Ը-նե­րի ակ­տի­վա­ցու­մը մի կող­մից ո­ւղ­ղա­կի­ո­րեն խթա­նում է ՀՓԿ-նե­րում ԹՌՀ ար­տադ­րող նեյ­րոն­նե­րը, ի­սկ մյուս կող­մից կա­րող է նաև ար­գե­լա­կել դրանք՝ կա՛մ ու­ժե­ղաց­նե­լով դրանց ար­գե­լա­կող ներ­գոր­ծու­թյու­նը, կա՛մ ո­ւղ­ղա­կի­ո­րեն ար­գե­լա­կե­լով դրանց աք­սո­նային տեր­մի­նալ­նե­րը միջ­նակ բարձ­րու­թյան (eminentia mediana) մեջ [39]:

Բա­ցի դրա­նից, շի­ճու­կում ԹՏՀ-ի մա­կար­դա­կի նվա­զու­մը դժ­վար թե պայ­մա­նա­վոր­ված լի­նի հենց ՎԳ-ի վրա ան­մի­ջա­կան ազ­դե­ցու­թյամբ, քա­նի որ ԳՆՊ-1Ը-նե­րը հիմ­նա­կա­նում է­քսպ­րես­վում են ՎԳ-ի C բջիջ­նե­րում, ո­րոնք պա­տաս­խա­նա­տու չեն ՎԳ-ի հոր­մոն­նե­րի սին­թե­զի հա­մար: Ճան­գի ու հա­մա­հեղ. (2019) և Վան­գի ու հա­մա­հեղ. (2021) կա­տա­րած հե­տա­զո­տու­թյուն­նե­րի հա­մա­ձայն՝ ԹՏՀ-ի շի­ճու­կային կոն­ցենտ­րա­ցի­այի տա­տա­նում­նե­րը կա­րող են կապ­ված լի­նել քա­շի կորս­տի հետ [40,41]:­

Այ­նո­ւա­մե­նայ­նիվ, ոչ բո­լոր ու­սում­նա­սի­րու­թյուն­ներն են հաս­տա­տել քա­շի նվազ­ման և ԹՏՀ-ի շի­ճու­կային կոն­ցենտ­րա­ցի­այի միջև փոխ­կա­պակց­վա­ծու­թյու­նը, այդ թվում նաև Սեն­ջա­րի և հա­մա­հեղ. կող­մից ի­րա­կա­նաց­ված վե­րոն­շյալ հե­տա­զո­տու­թյու­նը [35]:­

Ընդ­հա­կա­ռա­կը, Թին (2023) հայտ­նա­բե­րել է ԹՏՀ մի­ջին մա­կար­դա­կի նշա­նա­կա­լի, բայց փոքր (-0.23ՄՄ/լ) ան­կում, սա­կայն ոչ աԹ4 մա­կար­դա­կի նվա­զում ՇԴ2Տ-ով և ճար­պա­կա­լու­մով տա­ռա­պող տղա­մարդ­կանց և կա­նանց մոտ, ո­րոնք կորց­րել են մարմ­նի քա­շի 6.5%-ը՝ 12 ա­միս էք­սե­նա­տի­դով բու­ժու­մից հե­տո: Պարզ­վել է, որ այն ան­հատ­նե­րը, ո­րոնք քա­շի կո­րուստ չեն ու­նե­ցել էք­սե­նա­տի­դով թե­րա­պի­ա ստա­նա­լիս, շի­ճու­կում ԹՏՀ մա­կար­դակ­նե­րում փո­փո­խու­թյուն­ներ չեն ար­ձա­նագ­րել: Այս ար­դյունք­նե­րի հի­ման վրա ու­սում­նա­սի­րու­թյու­նը ցույց է տվել, որ մարմ­նի քա­շի նվա­զու­մը ա­ռաջ­նային գոր­ծոն է, ո­րն ազ­դում է ԹՏՀ-ի շի­ճու­կային կոն­ցենտ­րա­ցի­այի նկատ­վող փո­փո­խու­թյուն­նե­րի վրա՝ ա­ռանց աԹ4 մա­կար­դա­կի որ­ևէ փո­փո­խու­թյան: Այս ազ­դե­ցու­թյու­նը հա­վա­նա­բար վե­րագր­վում է ՎԳ-ի հոր­մոն­նե­րին հի­պո­թա­լա­մու­սի և/­կամ հի­պո­ֆի­զի «­բա­րե­լավ­ված» ար­ձա­գանք­մա­նը: Հիմ­քում ըն­կած մե­խա­նիզ­մը, թե ի­նչ­պես է քա­շի կո­րուս­տը փո­խում շի­ճու­կում ԹՏՀ մա­կար­դա­կը, մնում է ան­հաս­կա­նա­լի [42]:

Նույն կերպ՝ ՎԳ-ի գոր­ծա­ռույ­թի վրա ԳՆՊ-1-ի ազ­դե­ցու­թյան վե­րա­բե­րյալ տվյալ­նե­րը սահ­մա­նա­փակ են և հա­կա­սա­կան. ո­րոշ ու­սում­նա­սի­րու­թյուն­ներ ցույց են տա­լիս, որ ԳՆՊ-1Ը-նե­րի ակ­տի­վա­ցու­մը չի ազ­դում ՎԳ-ի հոր­մոն­նե­րի մա­կար­դա­կի վրա [43]:

Ներ­կա­յումս ՊԴՎ կող­մից հաս­տատ­ված ԳՆՊ-1 ԸՀ-նե­րի կի­րառ­ման սխե­ման ի­նչ­պես ՇԴ2Տ-ի, այն­պես էլ ճար­պա­կալ­ման բուժ­ման հա­մար նե­րա­ռում է օ­րա­կան 1 ան­գամ լի­րագ­լյու­տիդ, շա­բա­թա­կան 1-ա­կան ան­գամ սե­մագ­լյու­տի­դի և տիր­զե­պա­տի­դի նե­րար­կում­ներ: Վեր­ջինս ԳՆՊ-1/­ԳԻՊ կրկ­նա­կի հա­մա­կորդ է և զգա­լի ար­դյունք­ներ է գրան­ցել քա­շի նվա­զեց­ման և գլյու­կո­զի վե­րահսկ­ման ա­ռու­մով՝ հա­մե­մա­տած իր «­նա­խորդ­նե­րի» հետ: 3-րդ փու­լի SURMOUNT-1 փոր­ձար­կու­մը ու­սում­նա­սի­րել է տիր­զե­պա­տի­դով 72-­շա­բա­թյա բուժ­ման ար­դյու­նա­վե­տու­թյու­նը քա­շի կորս­տի ա­ռու­մով՝ հա­մե­մա­տած պլա­ցե­բոյի հետ: Ար­դեն 20 շա­բաթ ան­ց տիր­զե­պա­տի­դի բո­լոր ե­րեք չա­փա­բա­ժին­նե­րը (5, 10 և 15 մգ) ար­ձա­նագ­րել են քա­շի հա­վաս­տի­ո­րեն ա­վե­լի մեծ նվա­զում, քան պլա­ցե­բոն: Այս ար­դյունք­ներն ա­վե­լի նշա­նա­կա­լի է­ին, քան մի­ջին պլա­ցե­բո-ճշգրտ­ված քա­շի նվա­զե­ցու­մը լի­րագ­լյու­տի­դով և սե­մագ­լյու­տի­դով, բայց նմա­նա­տիպ ան­վտան­գու­թյամբ: Տիր­զե­պա­տի­դով քա­շի նվա­զե­ցումն ու­ղեկց­վում էր պլա­ցե­բոյի հա­մե­մա­տու­թյամբ նաև զար­կե­րա­կային ճնշ­ման, գոտ­կա­տե­ղի շր­ջագ­ծի, քաղ­ցած վի­ճա­կում գլյու­կո­զի, խո­լես­տե­րի­նի մա­կար­դա­կի և աս­պար­տատ ա­մի­նոտ­րանս­ֆե­րա­զի մա­կար­դակ­նե­րի նվազ­մամբ [44]:

Նույն կերպ, SURPASS-3 MRI մագ­նի­սա­ռե­զո­նան­սային շեր­տագ­րա­կան (ՄՌՇ) հե­տա­զո­տու­թյու­նը ևս 3-րդ փու­լի փոր­ձար­կում է, ո­րն ու­սում­նա­սի­րել է տիր­զե­պա­տի­դի ար­դյու­նա­վե­տու­թյու­նը՝ սա­կայն հա­տուկ ու­շադ­րու­թյուն դարձ­նե­լով դրա՝ ՄՌՇ-հաս­տատ­ված լյար­դային փո­փո­խու­թյուն­նե­րի վրա։ Ցույց է տր­վել լյար­դի ճար­պե­րի պա­րու­նա­կու­թյան, ըն­դե­րային և ո­րո­վայ­նի են­թա­մաշ­կային ճար­պային հյուս­ված­քի զգա­լի կր­ճա­տում ՇԴ2Տ-ով հի­վանդ­նե­րի մոտ, ո­րոնք 52 շա­բաթ շա­րու­նակ ստա­ցել են 10մգ կամ 15մգ տիր­զե­պա­տիդ են ստա­ցել՝ հա­մե­մա­տած ին­սու­լին դեգ­լու­դեկ ըն­դու­նած­նե­րի հետ [45]: Այս դե­ղա­միջց­նե­րի ազ­դե­ցու­թյու­նը, մաս­նա­վո­րա­պես, տիր­զե­պա­տի­դի ար­դյու­նա­վե­տու­թյու­նը քնի օ­բստ­րուկ­տիվ ապ­նոէ­ի վրա դեռևս հան­դի­սա­նում է շա­րու­նա­կա­կան հե­տա­զո­տու­թյան ա­ռար­կա [46]:

Ե­ռա­կի գ հա­մա­կորդ­ներ կամ ե­ռա­հա­մա­կորդ­ներ­

Այս դե­ղա­մի­ջոց­նե­րը գոր­ծում են 3 ըն­կա­լիչ­նե­րի մի­ջո­ցով՝ ԳՆՊ-1, ԳԻՊ, ի­սկ եր­րորդ «Գ»-ն գլյու­կա­գոնն է: Վեր­ջինս Ե­ՍԳ-ի α-բ­ջիջ­նե­րի կող­մից ար­տադր­վող 29-ա­մի­նաթթ­վա­նի պեպ­տի­դային հոր­մոն է, ո­րը հայտ­նի է լյար­դի մի­ջո­ցով ի­րա­կա­նաց­վող իր հի­պերգ­լի­կե­միկ ազ­դե­ցու­թյամբ և աշ­խա­տում է ԳԻՊ-ի և ԳՆՊ-1-ի հետ հե­տա­դարձ կա­պի սկզ­բուն­քով՝ գլյու­կո­զի հո­մե­ոս­տա­զը պահ­պա­նե­լու նպա­տա­կով: Բա­ցի դրա­նից, գլյու­կա­գո­նը նաև կա­տա­բո­լիկ պեպ­տիդ է, ո­րն ու­ժե­ղաց­նում է ճար­պա­լու­ծու­մը (լի­պո­լիզ) և ջեր­մած­նու­թյու­նը (թեր­մո­գե­նե­զը): Ճաոի և հա­մա­հեղ. (2022) կեն­սա­քի­մի­ա­կան հե­տա­զո­տու­թյուն­նե­րը ցույց են տվել, որ գլյու­կա­գո­նը նաև ազ­դում է ԿՆՀ-ի վրա՝ խթա­նե­լով սնն­դից հա­գեց­վա­ծու­թյու­նը: Նա­խակ­լի­նի­կա­կան հե­տա­զո­տու­թյուն­նե­րը ցույց են տվել, որ ե­ռա­հա­մա­կոր­դը կա­րող է խթա­նել գլյու­կա­գո­նի կա­տա­բո­լիկ ազ­դե­ցու­թյու­նը՝ ա­ռանց հի­պերգ­լի­կե­մի­այի խո­րաց­ման [47]:

Ն­ման ե­ռա­կի Գ հա­մա­կորդ­նե­րից ռե­տատ­րու­տի­դը ար­դյու­նա­վե­տո­րեն կի­րառ­վել է ճար­պա­կալ­մամբ ու­ղեկց­վող ՇԴ2Տ-ի բուժ­ման մեջ: Ե­րեք ու­սում­նա­սի­րու­թյուն­նե­րի նախ­նա­կան տվյալ­նե­րը բա­ցա­հայտ­վել են Դի­ա­բե­տի ա­մե­րի­կյան ա­սո­ցի­ա­ցի­այի (ա­նգլ.՝ American Diabetes Association)՝ 2023 թ. հա­մա­ժո­ղո­վում:

Ռե­տատ­րու­տիդն ան­ցել է ճար­պա­կալ­ման ցու­ցու­մով 2-րդ փու­լի փոր­ձար­կում, ո­րը հե­տա­զո­տել է այդ դե­ղա­մի­ջո­ցի տար­բեր չա­փա­բա­ժին­նե­րով և դե­ղա­չա­փի աճ­ման ռե­ժիմ­նե­րով բուժ­ման ար­դյու­նա­վե­տու­թյու­նը ճար­պա­կալ­մամբ տա­ռա­պող­նե­րի մոտ: Յաստ­րե­բոֆն ու հա­մա­հեղ. (2023) պար­զել են, որ 48 շա­բաթ­վա ըն­թաց­քում բո­լոր մաս­նա­կից­նե­րը, ո­րոնք ըն­դու­նել են եր­կու ա­մե­նա­բարձր չա­փա­բա­ժին­նե­րը՝ 8մգ և 12մգ, կորց­րել են քա­շի ա­ռն­վազն 5%-ը, ի­սկ նրանք, ով­քեր ըն­դու­նել են 12մգ, կորց­րել են մարմ­նի քա­շի 24%-ը: 12մգ ստա­ցող­նե­րի մոտ գոտ­կա­տե­ղի մի­ջին շր­ջա­գի­ծը կր­ճատ­վել է 19.6սմ-ով: Ը­նդ­հա­նուր ան­վտան­գային բնու­թա­գի­րը նման­վել է այլ ԳՆՊ-1 ԸՀ-նե­րի բնու­թագ­րին, ո­րոնք նախ­կի­նում հաս­տատ­ված են ե­ղել ճար­պա­կալ­ման բուժ­ման հա­մար և ո­րոնց ա­մե­նա­տա­րած­ված ան­ցան­կա­լի եր­ևույ­թը ե­ղել է ա­ղես­տա­մոք­սային ու­ղու վրա թո­ղած կող­ման­կը ազ­դե­ցու­թյու­նը [48]: Փոր­ձարկ­ման են­թաու­սում­նա­սի­րու­թյու­նը հա­վա­քագ­րել է ճար­պա­կա­լում ու նյու­թա­փո­խա­նա­կային դիս­ֆունկ­ցի­ա-ա­սոց­ված ստե­ա­տո­զային լյար­դային հի­վան­դու­թյուն (ՆԱՍԼՀ, ան­գլ.՝ metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD) ու­նե­ցող մաս­նա­կից­ներ և օգ­տա­գոր­ծել ՄՌՇ և լյար­դի ախ­տա­հար­ման կեն­սա­մար­կեր­ներ՝ լյար­դի ստե­ա­տո­զային փո­փո­խու­թյուն­նե­րը հետ­ևե­լու նպա­տա­կով: ԴԱԱ-ի մամ­լո տե­ղե­կագ­րի տվյալ­նե­րը ցույց են տվել, որ ռե­տատ­րու­տի­դի ա­մե­նա­բարձր չա­փա­բաժ­նով 48 շա­բաթ բու­ժե­լուց հե­տո ՆԱՍԼՀ ու­նե­ցող հի­վանդ­նե­րի լյար­դում նկատ­վել է ճար­պի մա­կար­դա­կի նվա­զում, ին­չը են­թադ­րում է, որ ՆԱՍԼՀ-ը կա­րող է բու­ժե­լի և դար­ձե­լի լի­նել: Ռո­զենշ­տոկն ու հա­մա­հեղ. (2023) ու­սում­նա­սի­րել են ռե­տատ­րու­տի­դի ար­դյու­նա­վե­տու­թյունն ու ան­վտան­գու­թյու­նը ՇԴ2Տ-ի բուժ­ման ժա­մա­նակ [49]։ Հե­տա­զո­տու­թյան մաս­նա­կից­նե­րի շր­ջա­նում գրանց­վել է A1c-ի հա­վաս­տի նվա­զում 1.3-2%-ո­վ՝ ռե­տատ­րու­տի­դի 4-12մգ դե­ղա­չա­փի 6-ամ­սյա ըն­դուն­ման, և 1.4% նվա­զում՝ դու­լագ­լյու­տի­դի ըն­դուն­ման դեպ­քում, և ան­փո­փոխ ցու­ցա­նիշ­ներ պլա­ցե­բո ստա­ցած հի­վանդ­նե­րի մոտ [50]:

Գնպ-1 ըհ-նե­րի ա­նվ­տան­գությու­նը

Գ­լի­կե­միկ կար­գա­վի­ճա­կի վե­րահս­կո­ղու­թյու­նից բա­ցի ԳՆՊ-1 ԸՀ-նե­րը դրա­կան ազ­դե­ցու­թյուն են ու­նե­նում տար­բեր սիր­տա­նո­թային հի­վան­դու­թյուն­նե­րի ռիս­կի գոր­ծոն­նե­րի վրա՝ նվա­զեց­նե­լով սիր­տա­նո­թային հի­վան­դու­թյուն­նե­րի և վեր­ջին­նե­րից մա­հա­ցու­թյան մա­կար­դա­կը [32]:

Հե­տա­զո­տու­թյուն­նե­րը ցույց են տվել, որ ԳՆՊ-1-ի վրա հիմն­ված թե­րա­պի­այի ան­ցնան­կա­լի եր­ևույթ­նե­րը հիմ­նա­կա­նում դրս­ևոր­վում են ա­ղես­տա­մոք­սային ու­ղու այն­պի­սի ախ­տա­նիշ­նե­րով, ի­նչ­պի­սիք են սրտ­խառ­նո­ցը, փս­խու­մը և փոր­լու­ծու­թյու­նը: Վեր­ջին­ներս կա­րող են ազ­դել հի­վան­դի կող­մից բու­ժումն ըն­դու­նե­լու ո­րոշ­ման վրա, թեև այս եր­ևույթ­նե­րը հիմ­նա­կա­նում լի­նում են մեղ­մից մինչև մի­ջին ծան­րու­թյան՝ ժա­մա­նա­կի ըն­թաց­քում նվազ­ման մի­տու­մով: Դե­ղա­չա­փի աս­տի­ճա­նա­կան փո­փո­խու­թյու­նը բա­վա­կան ար­դյու­նա­վետ է սրտ­խառ­նո­ցը մեղ­մե­լու կամ կան­խե­լու հար­ցում: Սրտ­խառ­նո­ցը, փս­խու­մը և փոր­լու­ծու­թյու­նը կա­րող են դրս­ևոր­վել նաև գաստ­րո­պա­րե­զի կամ ծանր գաստ­րոէ­զո­ֆա­գե­ալ ռեֆ­լյուք­սային հի­վան­դու­թյան դեպ­քում: Ը­ստ Գար­բե­րի և հա­մա­հեղ. (2016)՝ ԳՆՊ-1 ԸՀ-նե­րով բուժ­վող հի­ա­վադ­ներն ու­նեն մշ­տա­դի­տարկ­ման կա­րիք ու­ղե­ցույց­նե­րի հա­մա­ձայն [33]:

ԳՆՊ-1 ԸՀ-նե­րի հետ կապ­ված ան­վտան­գու­թյան և տա­նե­լի­ու­թյան գնա­հա­տու­մը ցույց է տվել հի­պոգ­լի­կե­մի­այի, նե­րարկ­ման վայ­րում ռե­ակ­ցի­ա­նե­րի, պանկ­րե­ա­տի­տի, նո­րա­գո­յա­ցու­թյուն­նե­րի և լե­ղա­պար­կի հի­վան­դու­թյուն­նե­րի ը­նդ­հա­նուր ցածր ռիսկ: Ա­վե­լին, նա­խակ­լի­նի­կա­կան հե­տա­զո­տու­թյուն­ներն ար­ձա­նագ­րել են ԳՆՊ-1 ԸՀ-նե­րի օգ­տա­գործ­ման և ՎԳ-ի C բջիջ­նե­րի ու­ռուցք­նե­րի նկատ­մամբ բարձր զգա­յու­նու­թյան հնա­րա­վոր հա­րա­բե­րակ­ցու­թյու­նը կր­ծող­նե­րի մո­դել­նե­րում: ԳՆՊ-1 ԸՀ-նե­րը հա­կա­ցուց­ված են ՎԳ-ի մե­դու­լյար քաղց­կե­ղի ան­հա­տա­կան կամ ըն­տա­նե­կան ա­նամ­նե­զի կամ 2-րդ տի­պի բազ­մա­կի ներ­զա­տա­կան նո­րա­գո­յա­ցու­թյամբ (ա­նգլ.՝ multiple endocrine neoplasia type 2) և դե­ղա­մի­ջո­ցի նկատ­մամբ գերզ­գա­յու­նու­թյան ու­նե­ցող ան­ձանց [34]:

­Քա­շի կորս­տի դե­ղո­րայ­քային մի­ջամ­տություն­նե­րի ազ­դե­ցությու­նը քնի օ­բստ­րուկ­տիվ ապ­նոէ­ի վրա

­Հաշ­վի առ­նե­լով ի­նկ­րե­տի­նի հա­մա­կորդ­նե­րի (ԻՀ) կամ «ինկ­րե­տի­նա­մի­մե­տիկ­նե­րի» ազ­դե­ցու­թյու­նը քա­շի կորս­տի, գլի­կե­մի­այի վե­րահսկ­ման, սիր­տա­նո­թային ախ­տա­բա­նու­թյուն­նե­րի, ճար­պային հե­պա­տո­զի և աու­տոի­մուն խան­գա­րում­նե­րի վրա՝ կա­րե­լի է հիմ­նա­վոր­ված հա­մա­րել դրանց ար­դյու­նա­վե­տու­թյու­նը քնի օ­բստ­րուկ­տիվ ապ­նոէ (ՔՕԱ) ու­նե­ցող հի­վանդ­նե­րի բուժ­ման հա­մար [51]:

­Հա­մե­մա­տած վի­րա­հա­տա­կան և ապ­րե­լա­կեր­պի փո­փո­խու­թյան հետ՝ ա­վե­լի քիչ ու­սում­նա­սի­րու­թյուն­ներ են ի­րա­կա­նաց­վել քա­շի կորս­տի դե­ղո­րայ­քային բուժ­ման ազ­դե­ցու­թյու­նը ՔՕԱ-ի ծան­րու­թյան վրա ու­սում­նա­սի­րե­լու ո­ւղ­ղու­թյամբ: Այ­նո­ւա­մե­նայ­նիվ, 2018 թվա­կա­նից ի վեր, Ա­մե­րի­կյան կրծ­քային մի­ու­թյու­նը (ա­նգլ.՝ American Thoracic Society) ճա­նա­չել է քա­շի կորս­տի դե­ղա­մի­ջոց­նե­րի կի­րա­ռու­մը որ­պես ՔՕԱ-ի բուժ­ման հնա­րա­վոր ե­ղա­նակ: Հե­տա­գա­յում, և հատ­կա­պես վեր­ջին տա­րի­նե­րին, ա­վե­լա­ցել են նի­հա­րեց­նող դե­ղա­մի­ջոց­նե­րի հե­տա­զո­տու­թյուն­նե­րը, ո­րոնք հա­վա­նա­բար պայ­մա­նա­վոր­ված են ճար­պա­կալ­ման տա­րած­վա­ծու­թյան ա­ճով և այն ըն­կալ­մամբ, որ ա­վե­լորդ քա­շը ՔՕԱ-ի վե­րահս­կե­լի թի­րա­խա­վոր­ված ախ­տած­նա­կան մե­խա­նիզմ է [51]:

­Վեր­ջերս սկս­վել են հե­տա­զո­տու­թյուն­ներ ԳՆՊ-1 ԸՀ-նե­րի՝ մարմ­նի քա­շի վրա դրանց է­ա­կան ազ­դե­ցու­թյան շնոր­հիվ ՔՕԱ-ով ճար­պա­կալ­մամբ տա­ռա­պող հի­վանդ­նե­րի բուժ­ման մեջ կի­րառ­ման ո­ւղ­ղու­թյամբ [52,53]: Ը­ստ Բա­ջի­ոյի և հա­մա­հեղ. (2014) հե­տա­զո­տու­թյան ար­դյունք­նե­րի՝ ԳՆՊ-1 ԸՀ-նե­րը նպաս­տում են քա­շի կորս­տին մի շարք մե­խա­նիզմ­նե­րի մի­ջո­ցով, ի­նչ­պի­սիք են գլյու­կա­գո­նի ար­տա­զատ­ման ար­գե­լա­կու­մը, հա­գեց­ման նյար­դա­հոր­մո­նալ խթա­նու­մը, ին­սու­լի­նի ար­տա­զատ­ման ա­վե­լա­ցու­մը և ստա­մոք­սի դան­դա­ղած դա­տար­կու­մը [54]:­

Ո­րոշ կլի­նի­կա­կան փոր­ձար­կում­նե­րում օ­րա­կան 1 ան­գամ լի­րագ­լյու­տի­դի 3մգ են­թա­մաշ­կային ներ­մու­ծու­մը գեր (ՄԶՑ >30կգ/մ2), մի­ջին (33.3%) կամ ծանր (66.7%) ՔՕԱ-ով ոչ դի­ա­բե­տիկ հի­վանդ­նե­րի մոտ հան­գեց­րել է քա­շի մի­ջի­նում 4% պլա­ցե­բո-ճշգրտ­ված կր­ճատ­ման, ի­նչ­պես նաև ապ­նոէ-հի­պոպ­նոէ ցու­ցի­չի (Ա­ՀՑ) 6 դր­վագ/­ժամ պլա­ցե­բո-ճշգրտ­ված կր­ճատ­ման, ը­նդ ո­րում, ծանր ՔՕԱ-ով մաս­նա­կից­նե­րի 50%-ը ստա­ցել է լի­րագ­լյու­տիդ 32-շա­բա­թյա հս­կո­ղու­թյան ըն­թաց­քում: Հե­տա­զո­տող­նե­րը ե­կել են այն եզ­րա­կա­հանգ­ման, որ ՔՕԱ-ի ծան­րու­թյան բա­րե­լա­վու­մը կապ­ված է ե­ղել քա­շի կորս­տի հետ: ՔՕԱ-ի նվա­զեց­ման (Ա­ՀՑ <5 դր­վագ/­ժամ) հա­սել է լի­րագ­լյու­տի­դով բու­ժում ստա­ցած մաս­նա­կից­նե­րի 5%-ը՝ ի տար­բե­րու­թյուն պլա­ցե­բոյի 1%-ի [55]:

ՇԴ2Տ-ով հի­վանդ­նե­րի շր­ջա­նում օ­դու­ղի­նե­րի շա­րու­նա­կա­կան դրա­կան ճնշ­ման (Օ­ՇԴՃ, ան­գլ.՝ continuous positive airway pressure, CPAP) սար­քով թե­րա­պի­այի կի­րառ­մամբ կա­տար­ված ու­սում­նա­սի­րու­թյու­նը փաս­տել է, որ լի­րագ­լյու­տի­դը հան­գեց­նում է Ա­ՀՑ-ի հա­մե­մա­տա­կան ճշգրտ­ված նվազ­ման (6 դր­վագ/­ժամ), ո­րը կապ­ված է 3 ամ­սում ՄԶՑ-ի 2 մի­ա­վո­րով նվազ­ման հետ [56]: Մեկ այլ, ա­վե­լի լայ­նա­ծա­վալ հե­տա­զո­տու­թյուն գնա­հա­տել է 26 շա­բաթ­վա ըն­թաց­քում լի­րագ­լյու­տի­դի օ­րա­կան են­թա­մաշ­կային ա­վե­լա­ցող (սկ­սած 0.6մգ-ից մինչև 1.8մգ) չա­փա­բա­ժին­նե­րի ազ­դե­ցու­թյու­նը ՔՕԱ-ի ծան­րու­թյան և այլ ար­դյունք­նե­րի (ՄՌՇ-ով հաս­տատ­ված ճար­պային զանգ­ված, այդ թվում՝ ըն­դե­րային և պա­րա­նո­ցային ճարպ, կմախ­քային մկան­նե­րի զանգ­ված, սիր­տա­նո­թային դիս­ֆունկ­ցի­այ) վրա ՔՕԱ ու­նե­ցող և ճար­պա­կալ­մամբ ու ՇԴ2Տ-ով տա­ռա­պող հի­վանդ­նե­րի մոտ [57]:

­Սե­մագ­լյու­տի­դը՝ ե­րկ­րորդ սերն­դի ԳՆՊ-1 ԸՀ է, ո­րը նշա­նակ­վում է շա­բա­թա­կան 1 ան­գամ և քա­շի ա­վե­լի մեծ կո­րուստ է ա­ռա­ջաց­նում, քան լի­րագ­լյու­տի­դը [58]: Սե­մագ­լյու­տի­դի ան­վտան­գու­թյունն ու ար­դյու­նա­վե­տու­թյու­նը հե­տա­զոտ­վել է STEP փոր­ձար­կում­նե­րում (մինչ օ­րս հրա­պա­րակ­ված է յո­թը), ո­րոնք բո­լորն էլ ըն­թա­ցել են 68-շա­բա­թյա հս­կո­ղու­թյամբ: Այս փոր­ձար­կում­նե­րում 2.4մգ չա­փա­բա­ժի­նը ցույց է տվել հետ­ևո­ղա­կան, վի­ճա­կագ­րո­րեն նշա­նա­կա­լի պլա­ցե­բո-ճշգրտ­ված քա­շի կո­րուստ՝ մի­ջի­նը 11% (մի­ջա­կայ­քը՝ 6-13%)՝ վեց փոր­ձար­կում­նե­րի ըն­թաց­քում [59-64]։ Սե­մագ­լյու­տի­դը չի ու­սում­նա­սիր­վել ճար­պա­կա­լում և ՔՕԱ ու­նե­ցող բու­ժա­ռու­նե­րի շր­ջա­նում:

­Տիր­զե­պա­տի­դը ԳՆՊ-1/­ԳԻՊ հա­մա­կորդ է և վեր­ջերս ու­սում­նա­սիր­վել է մի­ջին ծան­րու­թյան ՔՕԱ-ով (Ա­ՀՑ ≥15 դր­վագ/­ժամ) և ճար­պա­կա­լու­մով (ՄԶՑ ≥30կգ/մ2) տա­ռա­պող 469 հո­գու մոտ՝ 52 շա­բաթ­վա ըն­թաց­քում, շա­բա­թա­կան 1 են­թա­մաշ­կային նե­րար­կու­մով՝ մինչև ա­ռա­վե­լա­գույն հան­դուր­ժե­լի չա­փա­բա­ժին (10 կամ 15մգ) տիտ­րու­մով: Այս ռան­դո­մաց­ված վե­րահսկ­վող փոր­ձար­կու­մը կոչ­վել է SURMOUNT-OSA և հե­տա­զոտ­վող­նե­րը բա­ժան­ված են ե­ղել 2 խմ­բի՝ Օ­ՇԴՃ-ի կի­րա­ռու­մից կախ­ված. ով­քեր չեն ցան­կա­ցել կամ ի վի­ճա­կի չեն ե­ղել (1-ին փոր­ձար­կում, n=234), և ով­քեր շա­րու­նա­կել են Օ­ՇԴՃ օգ­տա­գոր­ծել ամ­բողջ փոր­ձարկ­ման ըն­թաց­քում (2-րդ փոր­ձար­կում, n=235): Տիր­զե­պա­տի­դի ազ­դե­ցու­թյու­նը ՔՕԱ-ի ծան­րու­թյան (ա­ռաջ­նային վերջ­նա­կետ) և մարմ­նի քա­շի (ե­րկ­րոր­դային վերջ­նա­կետ) վրա ա­վե­լի զգա­լի է ե­ղել, քան լի­րագ­լյու­տի­դի կի­րառ­ման դեպ­քում և ա­ռա­ջաց­րել է դե­ղո­րայ­քային թե­րա­պի­այի ժա­մա­նակ ե­րբ­ևէ գրանց­ված Ա­ՀՑ-ի ա­մե­նա­մեծ ան­կու­մը. տիր­զե­պա­տի­դը Ա­ՀՑ-ն կա­րո­ղա­ցել է նվա­զեց­նել մի­ջի­նը 20-24 դր­վագ/­ժա­մով ա­վե­լի քան պլա­ցե­բոն [65]: Ը­նդ­հա­նուր առ­մամբ, տիր­զե­պա­տի­դով բուժ­ված հի­վանդ­նե­րի 70%-ի (1-ին փոր­ձար­կում) և 86%-ի (2-րդ փոր­ձար­կում) մոտ ար­ձա­նագր­վել է Ա­ՀՑ-ի 50% ան­կում: Այ­նո­ւա­մե­նայ­նիվ, տիր­զե­պա­տի­դը կա­րո­ղա­ցել է նվա­զեց­նել Ա­ՀՑ-ը մինչև <5 դր­վագ/­ժամ ցու­ցա­նի­շի 42% (1-ին փոր­ձար­կում, պլա­ցե­բո՝ 16%) և 50% (1-րդ փոր­ձար­կում, պլա­ցե­բո՝ 14%) դեպ­քե­րում։ Մարմ­նի քա­շի պլա­ցե­բո-ճշգրտ­ված տո­կո­սային նվա­զու­մը 1­-ին և 2-րդ փոր­ձար­կում­նե­րում (ե­լա­կե­տային ՄԶՑ՝ հա­մա­պա­տաս­խա­նա­բար 39.1կգ/մ2 և 38.7կգ/մ2) հա­մա­պա­տաս­խա­նա­բար ե­ղել է 16% և 17%: Նաև ար­ձա­նագր­վել է սուբյեկ­տիվ և կլի­նի­կա­կան ար­դյունք­նե­րի զգա­լի բա­րե­լա­վում (Ց-ռե­ակ­տիվ սպի­տա­կու­ցի մա­կար­դա­կի, զար­կե­րա­կային ճնշ­ման կար­գա­վո­րում) [65]:

Ն­մա­նա­պես, SURMOUNT-1-ի խմ­բում (ոչ դի­ա­բե­տիկ ա­վել­ցու­կային քա­շով/­ճար­պա­կալ­մամբ բու­ժա­ռու­ներ) տիր­զե­պա­տիդն ու­նե­ցել է դե­ղա­չափ-կա­խյալ ազ­դե­ցու­թյուն քա­շի կորս­տի վրա՝ մարմ­նի քա­շի 18% նվա­զում (պ­լա­ցե­բո-ճշգրտ­ված), ի­սկ մաս­նա­կից­նե­րի 91%-ը կորց­րել է մարմ­նի ե­լա­կե­տային քա­շի ա­ռն­վազն 5%-ը դե­ղա­մի­ջո­ցի ա­մե­նա­բարձր դե­ղա­չա­փի (15մգ) 72-շա­բա­թյա կի­րառ­ման պայ­ման­նե­րում [46]: Քա­շի կո­րուստ (12%՝ պլա­ցե­բո-ճշգրտ­ված) դիտ­վել է նաև SURMOUNT-2-ո­ւմ, ե­րբ 15մգ տիր­զե­պա­տի­դը փոր­ձարկ­վել է դի­ա­բե­տիկ­նե­րի մեծ խմ­բում [66]: Տիր­զե­պա­տի­դի ազ­դե­ցու­թյու­նը պահ­պան­վել է 88 շա­բաթ­վա ըն­թաց­քում [67]: Ա­ՄՆ ՊԴՎ-ն հաս­տա­տել է լի­րագ­լյու­տի­դը, սե­մագ­լյու­տի­դը և տիր­զե­պա­տի­դը որ­պես ճար­պա­կալ­ման բուժ­ման դե­ղա­մի­ջոց­ներ։

ԳՆՊ-1-ի, ԳԻՊ-ի և գլյու­կա­գո­նի ըն­կա­լիչ­նե­րի ե­ռա­կի հա­մա­կորդ ռե­տատ­րու­տի­դը ցույց է տվել բա­րի­ատ­րիկ վի­րա­բու­ժու­թյան ազ­դե­ցու­թյան հետ հա­մե­մա­տե­լի քա­շի կորս­տի նշա­նա­կա­լի ար­դյունք­ներ: 2-րդ փու­լի մի փոր­ձարկ­ման մեջ, ո­րին մաս­նակ­ցել է ա­վե­լի քան 300 չա­փա­հաս, ռե­տատ­րու­տի­դի ա­մե­նա­բարձր (12մգ) դե­ղա­չա­փի շա­բա­թա­կան 1-ան­գա­մյա են­թա­մաշ­կային նե­րար­կու­մը 48 շա­բաթ ան­ց հան­գեց­րել է մարմ­նի քա­շի 22% պլա­ցե­բո-ճշգրտ­ված ան­կման: Ը­նդ ո­րում այդ դե­ղա­չա­փը ստա­ցած մաս­նա­կից­նե­րի 100%-ը 48 շա­բաթ ան­ց ու­նե­ցել է քա­շի ա­ռն­վազն 5% նվա­զում [68]: Ռե­տատ­րու­տի­դը չի ու­սում­նա­սիր­վել ճար­պա­կա­լում և ՔՕԱ ու­նե­ցող բու­ժա­ռու­նե­րի մոտ:­

Այս­պի­սով, ԻՀ-նե­րի կի­րառ­ման ար­դյունք­նե­րը ցույց են տա­լիս դրանց ազ­դե­ցու­թյան ար­դյու­նա­վե­տու­թյու­նը ՔՕԱ-ի ծան­րու­թյան վրա: Այ­դու­հան­դերձ, հարկ է նշել մի շարք բա­ցա­սա­կան կող­մեր. նախ, այս դե­ղա­մի­ջոց­նե­րի ըն­դուն­ման տևո­ղու­թյու­նը քա­շի կո­րուս­տը պահ­պա­նե­լու նպա­տա­կով ա­նո­րոշ է: Մի կլի­նի­կա­կան հե­տա­զո­տու­թյան ար­դյունք­նե­րի հա­մա­ձայն՝ սե­մագ­լյու­տի­դի ըն­դուն­ման դա­դա­րե­ցումն ա­ռա­ջին տար­վա ըն­թաց­քում հան­գեց­րել է քա­շի ա­վե­լաց­ման՝ ե­լա­կե­տային քա­շի կորս­տի 2/3-ի վե­րա­դար­ձի տես­քով, ին­չը շա­րու­նակ­վել է մինչև 120-րդ շա­բա­թը (+12% քա­շի հա­վա­քում), հատ­կա­պես քա­շի ա­ռա­վե­լա­գույն կորս­տով ան­ձանց մոտ [69]: Նման մի­տում է նկատ­վել նաև տիր­զե­պա­տի­դի դա­դա­րե­ցու­մից հե­տո [70]: Այս եր­ևույ­թը կր­կին հաս­տա­տում է ճար­պա­կալ­ման՝ քրո­նիկ հի­վան­դու­թյուն կամ նյար­դա­հու­մո­րալ ախ­տա­բա­նու­թյուն հան­դի­սա­նա­լու փաս­տը: Որ­պես այդ­պի­սին, ցան­կա­ցած քրո­նիկ վի­ճա­կի բու­ժու­մը, այդ թվում՝ ՔՕԱ-ի ներ­կայիս թե­րա­պի­ա­նե­րը, ի­նչ­պի­սին է Օ­ՇԴՃ-ը, գրե­թե ան­խու­սա­փե­լի­ո­րեն պա­հան­ջում է ան­ժամ­կետ կի­րա­ռում և կապ­ված է ՔՕԱ-ի ան­մի­ջա­կան սրաց­ման հետ [71]։ Հատ­կան­շա­կան է, սա­կայն, որ դե­ղա­մի­ջոց­նե­րը, ո­րոնք ցույց են տվել նախ­նա­կան կա­յուն, դե­ղա­չափ-կա­խյալ քա­շի կո­րուստ բու­ժու­մը դա­դա­րեց­նե­լուց հե­տո (մա­րի­տիդ՝ ա­մի­սը 1 ան­գամ, 12 շա­բաթ) մշակ­ման փու­լում են [72]: Ե­րկ­րորդ, դե­ղո­րայ­քային բու­ժու­մից (կամ վի­րա­հա­տու­թյու­նից) հե­տո քա­շի կո­րուս­տը հան­գեց­նում է մարմ­նի մկա­նային զանգ­վա­ծի զգա­լի ան­կման (25%), մինչ­դեռ քա­շի վե­րա­դարձն ի­րա­կա­նա­նում է ճար­պային հյուս­ված­քի տես­քով [67]: Ներ­կա­յումս ան­հայտ են նաև մկա­նային և ճար­պային զանգ­վա­ծի միջև հնա­րա­վոր ան­հա­վա­սա­րակշ­ռու­թյան՝ քա­շի վե­րա­կանգ­նու­մով պայ­մա­նա­վոր­ված կար­դի­ո­մե­տա­բո­լիկ հետ­ևանք­նե­րը, ո­րոնք ա­ռա­ջա­ցել են ի­նկ­րե­տի­նային թե­րա­պի­այի դա­դա­րե­ցու­մից հե­տո: Եր­րորդ, ԻՀ-նե­րի քրո­նիկ օգ­տա­գոր­ծու­մը կա­րող է ու­նե­նալ այլ է­ա­կան հետ­ևանք­ներ: Օ­րի­նակ, դրանք ը­նդ­հա­նուր առ­մամբ լավ են տար­վում, բայց փոր­ձար­կում­նե­րի ըն­թաց­քում հատ­կա­պես լե­ղա­պար­կի կամ Ե­ՍԳ-ի հետ կապ­ված ան­ցան­կա­լի եր­ևույթ­նե­րը (հիմ­նա­կա­նում ա­ղես­տա­մոք­սային և հիմ­նա­կա­նում դե­ղա­չափ-կա­խյալ) կա­րող են է­ա­կան մար­տահ­րա­վեր հան­դի­սա­նալ եր­կա­րա­ժամ­կետ հե­ռան­կա­րում: Չոր­րորդ, են­թա­մաշ­կային նե­րար­կու­մը ո­ղջ կյան­քի ըն­թաց­քում կի­րառ­ման հա­մար հար­մա­րա­վետ չէ, ո­ւս­տի մշակ­վել է են­թա­մաշ­կային տար­բե­րա­կի ար­դյունք­նե­րին հա­վա­սա­րա­զոր 50մգ սե­մագ­լյու­տի­դի ներ­քին նշա­նա­կու­մը (ՊԴՎ-ի կող­մից հաս­տատ­ված չէ), սա­կայն վեր­ջինս մաս­նա­կից­նե­րի 80%-ի մոտ ա­ռա­ջաց­րել է թեթև և չա­փա­վոր աս­տի­ճա­նի ան­ցան­կա­լի եր­ևույթ­ներ [73]:

­ՔՕԱ-ն բա­վա­կա­նին տա­րած­ված է ճար­պա­կա­լում չու­նե­ցող­նե­րի մոտ, և ան­գամ քա­շի կորս­տից հե­տո ՔՕԱ-ն կա­րող է դրս­ևոր­վել տար­բեր աս­տի­ճա­նով: Այ­նո­ւա­մե­նայ­նիվ, գի­րու­թյան դեմ վի­րա­հա­տա­կան կամ դե­ղո­րայ­քային ե­ղա­նա­կով մղ­վող պայ­քա­րը կար­ևոր­վում է նաև այն պատ­ճա­ռով, որ ա­վե­լորդ քա­շը ա­ռանց­քային դեր է խա­ղում ՔՕԱ-ի ախ­տա­ֆի­զի­ո­լո­գի­ա­յում: Բա­ցի դրա­նից, նախ­նա­կան բա­ցա­հայ­տում­նե­րը ցույց են տա­լիս, որ քա­շի կո­րուս­տը ՔՕԱ-ի դրս­ևոր­ման աս­տի­ճա­նը նվա­զեց­նե­լուն զու­գա­հեռ ի­նք­նին պա­կա­սեց­նում է սիր­տա­նո­թային հի­վան­դու­թյուն­նե­րի զար­գաց­ման ռիս­կը [77]: ՔՕԱ-ով հի­վանդ­նե­րի շր­ջա­նում կա­տար­ված վեր­ջին ու­սում­նա­սի­րու­թյուն­նե­րի ար­դյուն­քում գրանց­վել է սիր­տա­նո­թային հա­մա­կար­գի ցու­ցա­նիշ­նե­րի բա­րե­լա­վում ՔՕԱ-ի Օ­ՇԴՃ-ով բու­ժու­մից հե­տո 24 շա­բաթ­վա ըն­թաց­քում ա­ռանց քա­շի լի­րագ­լյու­տիդ-միջ­նոր­դա­վոր­ված ի­ջեց­ման [75]: Սե­մագ­լյու­տիդն ար­դյու­նա­վետ ազ­դե­ցու­թյուն է ու­նե­ցել. մաս­նա­վո­րա­պես պլա­ցե­բոյի հա­մե­մա­տու­թյամբ 40 ամ­սում 20%­-ով նվա­զեց­րել է ոչ դի­ա­բե­տիկ գեր հի­վանդ­նե­րի մոտ ե­րկ­րոր­դային սիր­տա­նո­թային հի­վան­դու­թյուն­նե­րի զար­գաց­ման ռիս­կը [76]:

­ՔՕԱ-ի վրա քա­շի կորս­տին միտ­ված բա­րի­ատ­րիկ վի­րա­հա­տու­թյան կամ դե­ղո­րայ­քային թե­րա­պի­այի ազ­դե­ցու­թյան ու­սում­նա­սի­րու­թյա­նը նվիր­ված հե­տա­զո­տու­թյան ար­դյունք­նե­րը կա­րող են տա­տան­վել կախ­ված գոր­ծո­ղու­թյան հս­տակ մե­խա­նիզմ­նե­րից և ու­սու­նա­սի­րութ­կյան դի­զայ­նից՝ նե­րա­ռյալ հս­կո­ղու­թյան տևո­ղու­թյու­նը և նե­րառ­ման չա­փա­նիշ­նե­րը: Այ­նո­ւա­մե­նայ­նիվ, բա­րի­ատ­րիկ վի­րա­հա­տու­թյան ար­դյուն­քում քա­շի զգա­լի և մնա­յուն կո­րուս­տը գործ­նա­կան ու­ղե­նիշ է քա­շի նվա­զեց­ման վե­րին սահ­մա­նի հա­մար, ո­րը հա­սա­նե­լի է դե­ղո­րայ­քային նո­րա­գույն մո­տե­ցում­նե­րով: ԻՀ-նե­րի հա­մար հա­մադ­րե­լի տվյալ­նե­րի կու­տա­կու­մը կպա­հան­ջի մի քա­նի տար­վա հե­տա­զո­տու­թյուն՝ բա­րի­ատ­րիկ վի­րա­բու­ժու­թյան հետ կապ­ված առ­կա ա­պա­ցույց­նե­րի հետ հա­մադր­ման հա­մար:

Չ­նա­յած վե­րոն­շյալ խն­դիր­նե­րին՝ ի­րա­կա­նաց­ված հե­տա­զո­տու­թյան ար­դյունք­նե­րը փաս­տում են, որ նո­րա­հայտ հա­մակց­ված ԻՀ-նե­րը կա­րող են հան­գեց­նել քա­շի կորս­տի, ո­րը հա­մե­մա­տե­լի է բա­րի­ատ­րիկ վի­րա­հա­տու­թյան հետ (Պատ­կեր 3): Այ­նո­ւա­մե­նայ­նիվ, հաշ­վի առ­նե­լով քա­շի կորս­տի ար­դյունք­նե­րի զգա­լի ան­հա­տա­կան տա­տա­նում­նե­րը [77] և քա­շի կորս­տի ազ­դե­ցու­թյու­նը ՔՕԱ-ի ծան­րու­թյան վրա, ոչ բո­լոր հի­վանդ­ներն են կա­րող հաս­նել ի­րենց ՔՕԱ-ի բու­ժա­կան վե­րահսկ­մա­նը քա­շի կորս­տի վի­րա­հա­տու­թյան կամ նոր ԻՀ-նե­րի մի­ջո­ցով [65], հատ­կա­պես եր­կա­րա­ժամ­կետ հե­ռան­կա­րում (պայ­մա­նա­վոր­ված, օ­րի­նակ՝ դե­ղո­րայ­քին հա­մա­պա­տաս­խա­նու­թյան բա­ցա­կա­յու­թյամբ և քա­շի վե­րա­դար­ձով): Սա հա­վա­նա­բար պայ­մա­նա­վոր­ված է ՔՕԱ-ի ախ­տած­նա­կան, բայց ա­վե­լորդ քա­շի հետ կապ չու­նե­ցող գոր­ծոն­նե­րի հետ: Հետ­ևա­բար քա­շի կորս­տի թե­րա­պի­ան նպա­տա­կա­հար­մար է հա­մակ­ցել բուժ­ման այլ ե­ղա­նակ­նե­րի հետ, ո­րն ո­ւղղ­ված է ՔՕԱ-ի ոչ ա­նա­տո­մի­ա­կան գոր­ծոն­նե­րի դեմ, հատ­կա­պես այն ան­հատ­նե­րի մոտ, ո­րոնք ու­նեն ՔՕԱ-ի ախ­տա­ֆի­զի­ո­լո­գի­ա­կան բնու­թագ­րեր [78,79]: Այ­նո­ւա­մե­նայ­նիվ, սա ճիշտ է գրե­թե Օ­ՇԴՃ քա­շի կորս­տին միտ­ված բո­լոր մյուս այ­լընտ­րան­քային բու­ժում­նե­րի հա­մար, ո­րոնք ու­նե­նում են բուժ­ման նկատ­մամբ բա­վա­կա­նին տա­րաբ­նույթ ար­ձա­գանք և կա­րող են լա­վա­գույնս աշ­խա­տել այլ թե­րա­պի­ա­նե­րի հետ հա­մակց­ված [80,81]: Այս բազ­մա­զա­նու­թյան մեկ այլ բա­ցատ­րու­թյունն այն է, որ բո­լոր սկզբ­նաղ­բյու­րային ու­սում­նա­սի­րու­թյուն­նե­րը որ­պես ՔՕԱ-ի ծան­րու­թյան տար­բե­րակ­ման և բուժ­ման ար­դյու­նա­վե­տու­թյան գնա­հատ­ման գոր­ծիք օգ­տա­գոր­ծել են Ա­ՀՑ-ն: Մի քա­նի ու­սում­նա­սի­րու­թյուն­ներ ցույց են տվել, որ ՔՕԱ-ի ծան­րու­թյան այլ մար­կեր­ներն ա­վե­լի սերտ փոխ­կապ­վա­ծու­թյուն ու­նեն սիր­տա­նո­թային հի­վան­դա­ցու­թյան և մա­հա­ցու­թյան ցու­ցա­նիշ­նե­րի հետ, քան Ա­ՀՑ-ն, և կա­րող են ա­վե­լի ճշգ­րիտ ո­րո­շել նշա­նակ­ված բուժ­ման ար­դյու­նա­վե­տու­թյու­նը [82,83]: SURMOUNT-OSA փոր­ձար­կու­մը ցույց է տվել, որ հի­պօք­սիկ բե­ռի պլա­ցե­բո-ճշգրտ­ված տո­կո­սային նվա­զու­մը տիր­զե­պա­տի­դով 52-շա­բա­թյա բու­ժու­մից հե­տո հա­մե­մա­տե­լի է Ա­ՀՑ-ի կր­ճատ­ման հետ (-45%), սա­կայն քա­շի կորս­տի ի­րա­կան ազ­դե­ցու­թյու­նը ՔՕԱ-ի վրա ո­րո­շե­լու հա­մար հե­տա­գա հե­տա­զո­տու­թյուն­նե­րը պետք է հս­տա­կեց­նեն բուժ­ման մի­ջամ­տու­թյուն­ներ այն մարդ­կանց մոտ, ո­րոնց ՔՕԱ-ի ծան­րու­թյան աս­տի­ճա­նը ստ­րա­տի­ֆի­կաց­վել է նոր մար­կեր­նե­րով, ի­նչ­պես նաև գնա­հատ­վել է քա­շի կո­րուս­տի ազ­դե­ցու­թյունն ը­նդ­հա­նուր սիր­տա­նո­թային ռիս­կի վրա՝ Ա­ՀՑ-ի փո­փո­խու­թյու­նից ան­կախ:

­ՔՕԱ-ով հի­վանդ­նե­րի մոտ կեն­սա­կեր­պի փո­փո­խու­թյու­նը և դե­ղա­բու­ժու­թյու­նը կա­րող է տա­րաբ­նույթ ազ­դե­ցու­թյուն ու­նե­նալ մարմ­նի քա­շի վրա: Այ­նո­ւա­մե­նայ­նիվ, պետք է նշել, որ քա­շի ա­վե­լաց­ման դեմ ա­մե­նաար­դյու­նա­վետ դե­ղա­մի­ջոց­նե­րը չեն փոր­ձարկ­վել ՔՕԱ-ով բու­ժա­ռու­նե­րի շր­ջա­նում: Ի վեր­ջո, բա­րի­ատ­րիկ վի­րա­հա­տու­թյունն ա­վե­լի հս­տակ ազ­դե­ցու­թյուն ու­նի ՔՕԱ-ով մաս­նա­կից­նե­րի վրա՝ ել­նե­լով եր­կու ա­ռանց­քային կլի­նի­կա­կան փոր­ձար­կում­նե­րի ար­դյունք­նե­րից [84]:

­Բա­ցի դրա­նից, քա­շի կո­րուս­տը կա­րող է որ­պես օ­ժան­դա­կող գոր­ծոն ծա­ռայել բուժ­ման տար­բեր ե­ղա­նակ­նե­րի հա­մար: Գործ­նա­կա­նում հի­վան­դա­գին ճար­պա­կալ­մամբ հի­վանդ­նե­րի հա­մար քա­շի զգա­լի կո­րուս­տը կա­րող է բե­րել նրանց քաշն այն­պի­սի մա­կար­դա­կի, ո­րը չի վե­րաց­նում ՔՕԱ-ն, բայց բա­վա­կան ցածր է, որ­պես­զի մի շարք ոչ Օ­ՇԴՃ-ային ՔՕԱ թե­րա­պի­ա­ներ խո­րաց­նեն բու­ժա­կան ազ­դե­ցու­թյու­նը: Օ­րի­նակ, ՔՕԱ-ով տա­ռա­պող ոչ գեր ան­հատ­նե­րի մոտ ստո­րին ծնո­տի ա­ռաջ մղու­մը պո­տեն­ցի­ալ կեր­պով մե­ծաց­նում է վե­րին շն­չու­ղի­նե­րի ո­սկ­րային հատ­վա­ծը և նվա­զեց­նում ըմ­պա­նի կո­լապ­սու­նա­կու­թյու­նը: Այ­նո­ւա­մե­նայ­նիվ, ճար­պա­կա­լու­մով հի­վանդ­նե­րի մոտ դա ա­վե­լի հազ­վա­գյուտ է տե­ղի ու­նե­նում, ին­չը հա­վա­նա­բար պայ­մա­նա­վոր­ված է ճար­պի շուր­ջըմ­պա­նային տե­ղա­կա­յու­մով, ին­չը ը­նդ­գծում է, որ քա­շի կո­րուս­տը կա­րող է բա­ցել ա­ռանց­քային թի­րախ­նե­րը, ո­րոնք հա­սա­նե­լի չեն ա­վե­լորդ քա­շի առ­կա­յու­թյան դեպ­քում: Նմա­նա­պես, ոչ ա­նա­տո­մի­ա­կան գոր­ծոն­նե­րին ո­ւղղ­ված դե­ղո­րայ­քային բու­ժու­մը կա­րող է ա­վե­լի լավ ար­դյուն­քի հան­գեց­նել ա­վե­լի թեթև աս­տի­ճա­նի ճար­պա­կալ­ման պա­րա­գա­յում [85]:

­Քա­շի նվա­զե­ցու­մը, ի­նչ­պես նաև հա­մակց­ված թե­րա­պի­այի մո­տե­ցում­նե­րը դի­տար­կե­լու ու­նա­կու­թյու­նը շա­րու­նա­կում է մնալ ճար­պա­կա­լու­մով տա­ռա­պող ան­ձանց մոտ ՔՕԱ-ի բուժ­ման ար­դյու­նա­վե­տու­թյունն ա­պա­հո­վող կար­ևոր գոր­ծոն՝ հաշ­վի առ­նե­լով բա­րեն­պաստ ազ­դե­ցու­թյուն­նե­րը սիր­տա­նո­թային, նյու­թա­փո­խա­նա­կային հի­վան­դու­թյուն­նե­րի և ա­ռող­ջու­թյանն ա­ռնչ­վող կյան­քի ո­րա­կի վրա [51]:

Այս­պի­սով, քա­շի նվա­զե­ցու­մը բա­րի­ատ­րիկ վի­րա­հա­տու­թյան կամ ԻՀ-նե­րի մի­ջո­ցով օգ­նում է նվա­զեց­նել ա­վել­ցու­կային քա­շը և շն­չա­ռա­կան խան­գա­րում­նե­րը ՔՕԱ-ով հի­վանդ­նե­րի մոտ, սա­կայն բուժ­ման «ար­ձա­գան­քին» վե­րա­բե­րող տվյալ­նե­րը բա­վա­կա­նին տա­րաբ­նույթ ե­ն։ Բա­ցի դրա­նից, քա­շի կորս­տին ո­ւղղ­ված բու­ժու­մը ՔՕԱ-ն ամ­բող­ջու­թյամբ չի վե­րաց­նում, ին­չը հիմ­քեր է տա­լիս են­թադ­րե­լու, որ թե­րապև­տիկ հա­ջո­ղու­թյան հաս­նե­լու հա­մար ան­հրա­ժեշտ է բուժ­ման այ­լընտ­րան­քային կամ հա­մակց­ված ե­ղա­նակ­նե­րի կի­րա­ռում։

­

ԵԶ­ՐԱ­ԿԱ­ՑՈՒԹՅՈՒՆ ­

Ու­սում­նա­սիր­ված տվյալ­նե­րի վեր­լու­ծու­թյու­նը (վեր­ջին 5 տա­րում հրա­պա­րակ­ված ա­վե­լի քան 80 գի­տա­կան աշ­խա­տու­թյուն) ցույց է տվել, որ տվյալ կոն­տին­գեն­տի տար­բեր պո­պու­լյա­ցի­ա­նե­րում թի­րե­ոի­դի­տի ըն­թաց­քի և նյու­թա­փո­խա­նա­կու­թյան ակ­տի­վու­թյան վրա ԻՀ-նե­րի ազ­դե­ցու­թյան ու­սում­նա­սի­րու­թյուն­նե­րի ար­դյունք­նե­րը բա­վա­կա­նին հա­կա­սա­կան են, ին­չը հաս­տա­տում է հե­տա­գա, ա­վե­լի խոր ու­սում­նա­սի­րու­թյան ան­հրա­ժեշ­տու­թյու­նը: Բա­ցի դրա­նից, ԻՀ-նե­րի՝ աու­տոի­մուն թի­րե­ոի­դի­տի բուժ­ման բա­ղադ­րիչ­նե­րի հետ հա­մակց­ված թե­րա­պի­այի շատ աս­պեկտ­ներ դեռ մնում են թե­րի ու­սում­նա­սիր­ված: Վե­րոն­շյա­լից բխում է հի­վանդ­նե­րի այս ը­նտ­րան­քի վար­ման օպ­տի­մալ ու­ղի­ներ գտ­նե­լու ան­հրա­ժեշ­տու­թյու­նը։ Մաս­նա­վո­րա­պես, աու­տոի­մուն թի­րե­ոի­դի­տով, ճար­պա­կալ­մամբ և ՔՕԱ-ով հի­վանդ­նե­րի նյու­թա­փո­խա­նա­կու­թյան վրա՝ ԻՀ-նե­րի տար­բեր խմ­բե­րի ազ­դե­ցու­թյան վեր­լու­ծու­թյա­նը միտ­ված ու­սում­նա­սի­ու­թյուն­նե­րը կն­պաս­տեն այդ հի­վանդ­նե­րի վար­ման օպ­տի­մա­լաց­ված ռազ­մա­վա­րու­թյան մշակ­մա­նը և ի­րա­կա­նաց­մա­նը:

Պատ­կեր 3. Տար­բեր բու­ժա­կան ռազ­մա­վա­րու­թյուն­նե­րի ազ­դե­ցու­թյու­նը քա­շի կորս­տի վրա:

Գ­րա­կա­նություն

1. Capuccio S, Scilletta S, La Rocca F, et al. Implications of GLP-1 receptor agonist on thyroid function: a literature review of its effects on thyroid volume, risk of cancer, functionality and TSH levels. Biomolecules. 2024;14(6):687.
2. Alemdar S, Yilmaz N, Özdem S, Sari R. Incretin levels in patients with hypothyroidism and the evaluation of incretin levels alterations with treatment. Asian Biomedicine. 2019;13(1):3-9.
3. Andreasen CR, Andersen A, Knop FK, Vilsbøll T. How glucagon-like peptide 1 receptor agonists work. Endocr Connect. 2021;10(7):R200-R212.
4. Mohammed Hussein SM, AbdElmageed RM. The relationship between type 2 diabetes mellitus and related thyroid diseases. Cureus. 2021;13(12):e20697.
5. Rosol TJ. On-target effects of GLP-1 receptor agonists on thyroid C-cells in rats and mice. Toxicol Pathol. 2013;41(2):303-9.
6. Nederstigt C, Corssmit EP, de Koning EJ, Dekkers OM. Incidence and prevalence of thyroid dysfunction in type 1 diabetes. J Diabetes Complications. 2016;30(3):420-5.
7. Centeno Maxzud M, Gómez Rasjido L, Fregenal M, et al. [Prevalence of thyroid dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus] [in Spanish]. Medicina (B Aires). 2016;76(6):355-358.
8. Palma CC, Pavesi M, Nogueira VG, et al. Prevalence of thyroid dysfunction in patients with diabetes mellitus. Diabetol Metab Syndr. 2013;5(1):58.
9. Han C, He X, Xia X, et al. Subclinical hypothyroidism and type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2015;10(8):e0135233.
10. Yeo Y, Ma SH, Hwang Y, et al. Diabetes mellitus and risk of thyroid cancer: a meta-analysis. PLoS One. 2014;9(6):e98135.
11. Chen LH, Xie T, Lei Q, et al. A review of complex hormone regulation in thyroid cancer: novel insights beyond the hypothalamus-pituitary-thyroid axis. Front Endocrinol (Lausanne). 2024;15:1419913.
12. Tsatsoulis A. The role of insulin resistance/hyperinsulinism on the rising trend of thyroid and adrenal nodular disease in the current environment. J Clin Med. 2018;7(3):37.
13. Zhao J, Tian Y, Jia Z, et al. Abnormal glucose metabolism parameters and the aggressiveness of differentiated thyroid carcinoma: a hospital-based cross-section study in China. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:806349.
14. Brenta G, Di Fermo F. Thyroid cancer and insulin resistance. Rev Endocr Metab Disord. 2024;25(1):19-34.
15. Abu Arar Y, Shilo M, Bilenko N, et al. Are higher body mass index and worse metabolic parameters associated with more aggressive differentiated thyroid cancer? A retrospective cohort study. Healthcare (Basel). 2024;12(5):581.
16. Calanna S, Scicali R, Di Pino A, et al. Alpha- and beta-cell abnormalities in haemoglobin A1c-defined prediabetes and type 2 diabetes. Acta Diabetol. 2014;51(4):567-75.
17. Lee YS, Jun HS. Anti-diabetic actions of glucagon-like peptide-1 on pancreatic beta-cells. Metabolism. 2014;63(1):9-19.
18. Gu C, Bernstein N, Mittal N, et al. Potential therapeutic targets in obesity, sleep apnea, diabetes, and fatty liver disease. J Clin Med. 2024;13(8):2231.
19. Petrovic A, Igrec D, Rozac K, et al. The role of GLP1-RAs in direct modulation of lipid metabolism in hepatic tissue as determined using in vitro models of NAFLD. Curr Issues Mol Biol. 2023;45(6):4544-4556.
20. Song Y, Zhou M, Cao Y, et al. Expression of GLP-1 receptor and CD26 in human thyroid C-cells: the association of thyroid C-cell tumorigenesis with incretin-based medicine. Oncol Lett. 2017;13(4):2684-2690.
21. He L, Zhang S, Zhang X, et al. Effects of insulin analogs and glucagon-like peptide-1 receptor agonists on proliferation and cellular energy metabolism in papillary thyroid cancer. Onco Targets Ther. 2017;10:5621-5631.
22. Boess F, Bertinetti-Lapatki C, Zoffmann S, et al. Effect of GLP1R agonists taspoglutide and liraglutide on primary thyroid C-cells from rodent and man. J Mol Endocrinol. 2013;50(3):325-36.
23. Yao H, Zhang A, Li D, et al. Comparative effectiveness of GLP-1 receptor agonists on glycaemic control, body weight, and lipid profile for type 2 diabetes: systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2024;384:e076410.
24. Stretton B, Kovoor J, Bacchi S, et al. Weight loss with subcutaneous semaglutide versus other glucagon-like peptide 1 receptor agonists in type 2 diabetes: a systematic review. Intern Med J. 2023;53(8):1311-1320.
25. Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2022. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2022;45(11):2753-2786.
26. Di Marco M, Scilletta S, Miano N, et al. Cardiovascular risk and renal injury profile in subjects with type 2 diabetes and non-albuminuric diabetic kidney disease. Cardiovasc Diabetol. 2023;22(1):344.
27. Scilletta S, Di Marco M, Miano N, et al. Update on diabetic kidney disease (DKD): focus on non-albuminuric DKD and cardiovascular risk. Biomolecules. 2023;13(5):752.
28. McLean BA, Wong CK, Campbell JE, et al. Revisiting the complexity of GLP-1 action from sites of synthesis to receptor activation. Endocr Rev. 2021;42(2):101-132.
29. le Roux CW, Astrup A, Fujioka K, et al. 3 years of liraglutide versus placebo for type 2 diabetes risk reduction and weight management in individuals with prediabetes: a randomised, double-blind trial. Lancet. 2017;389(10077):1399-1409.
30. Lafferty RA, Flatt PR, Irwin N. GLP-1/GIP analogs: potential impact in the landscape of obesity pharmacotherapy. Expert Opin Pharmacother. 2023;24(5):587-597.
31. Deng Y, Park A, Zhu L, Xie W, Pan CQ. Effect of semaglutide and liraglutide in individuals with obesity or overweight without diabetes: a systematic review. Ther Adv Chronic Dis. 2022;13:20406223221108064.
32. Sinha R, Papamargaritis D, Sargeant JA, Davies MJ. Efficacy and safety of tirzepatide in type 2 diabetes and obesity management. J Obes Metab Syndr. 2023;32(1):25-45.
33. Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. Consensus statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm – 2016 Executive Summary. Endocr Pract. 2016;22(1):84-113.
34. Trulicity (Dulaglutide) Injection for Subcutaneous Use; Prescribing Information. Available at: https://pi.lilly.com/us/trulicity-uspi.pdf. Accessed 23 Nov 2025.
35. Sencar ME, Sakiz D, Calapkulu M, et al. The effect of exenatide on thyroid-stimulating hormone and thyroid volume. Eur Thyroid J. 2019;8(6):307-311.
36. Köseoğlu D, Özdemir Başer Ö, Berker D, Güler S. Exenatide treatment reduces thyroid gland volume, but has no effect on the size of thyroid nodules. Acta Endocrinol (Buchar). 2020;16(3):275-279.
37. Ye J, Xu J, Wen W, Huang B. Effect of liraglutide on serum TSH Levels in patients with NAFLD and its underlying mechanisms. Int J Clin Pract. 2022;2022:1786559.
38. Farr OM, Sofopoulos M, Tsoukas MA, et al. GLP-1 receptors exist in the parietal cortex, hypothalamus and medulla of human brains and the GLP-1 analogue liraglutide alters brain activity related to highly desirable food cues in individuals with diabetes: a crossover, randomised, placebo-controlled trial. Diabetologia. 2016;59(5):954-65.
39. Ruska Y, Peterfi Z, Szilvásy-Szabó A, et al. GLP-1 receptor signaling has different effects on the perikarya and axons of the Hypophysiotropic thyrotropin-releasing hormone synthesizing neurons in male mice. Thyroid. 2024;34(2):252-260.
40. Zhang X, Li Y, Zhou X, et al. Association between serum thyrotropin within the euthyroid range and obesity. Endocr J. 2019;66(5):451-457.
41. Wang X, Gao X, Han Y, et al. Causal association between serum thyrotropin and obesity: a bidirectional, mendelian randomization study. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(10):e4251-e4259.
42. Tee SA, Tsatlidis V, Razvi S. The GLP-1 receptor agonist exenatide reduces serum TSH by its effect on body weight in people with type 2 diabetes. Clin Endocrinol (Oxf). 2023;99(4):401-408.
43. Hu W, Song R, Cheng R, et al. Use of GLP-1 receptor agonists and occurrence of thyroid disorders: a meta-analysis of randomized controlled trials. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:927859.
44. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. NEJM. 2022;387(3):205-216.
45. Gastaldelli A, Cusi K, Fernández Landó L, et al. Effect of tirzepatide versus insulin degludec on liver fat content and abdominal adipose tissue in people with type 2 diabetes (SURPASS-3 MRI): a substudy of the randomised, open-label, parallel-group, phase 3 SURPASS-3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(6):393-406.
46. Malhotra A, Grunstein RR, Fietze I, et al. Tirzepatide for the treatment of obstructive sleep apnea and obesity. NEJM. 2024;391(13):1193-1205.
47. Zhao F, Zhou Q, Cong Z, et al. Structural insights into multiplexed pharmacological actions of tirzepatide and peptide 20 at the GIP, GLP-1 or glucagon receptors. Nat Commun. 2022;13(1):1057.
48. Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Triple-hormone-receptor agonist retatrutide for obesity - a phase 2 trial. NEJM. 2023;389(6):514-526.
49. Sanyal AJ. Retatrutide NAFLD – Phase 2 trial results in subset of patients with obesity and NAFLD. In: Proc. ADA Meeting, San Diego, CA, 23-26 June 2023.
50. Rosenstock J, Frias J, Jastreboff AM, et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial conducted in the USA. Lancet. 2023;402(10401):529-544.
51. Hudgel DW, Patel SR, Ahasic AM, et al. The role of weight management in the treatment of adult obstructive sleep apnea. An official American Thoracic Society clinical practice guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2018;198(6):e70-e87.
52. Hamilton GS, Edwards BA. The potential impact of GLP-1 agonists on obstructive sleep apnoea. Respirology. 2023;28(9):824-825.
53. Grunstein RR, Wadden TA, Chapman JL, et al. Giving weight to incretin-based pharmacotherapy for obesity-related sleep apnea: a revolution or a pipe dream? Sleep. 2023;46(10):zsad224.
54. Baggio LL, Drucker DJ. Glucagon-like peptide-1 receptors in the brain: controlling food intake and body weight. J Clin Invest. 2014;124(10):4223-6.
55. Blackman A, Foster GD, Zammit G, et al. Effect of liraglutide 3.0 mg in individuals with obesity and moderate or severe obstructive sleep apnea: the SCALE Sleep Apnea randomized clinical trial. Int J Obes (Lond). 2016;40(8):1310-9.
56. Jiang W, Li W, Cheng J, Li W, Cheng F. Efficacy and safety of liraglutide in patients with type 2 diabetes mellitus and severe obstructive sleep apnea. Sleep Breath. 2023;27(5):1687-1694.
57. Sprung VS, Kemp GJ, Wilding JP, et al. Randomised, cOntrolled Multicentre trial of 26 weeks subcutaneous liraglutide (a glucagon-like peptide-1 receptor Agonist), with or without contiNuous positive airway pressure (CPAP), in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) and obstructive sleep apnoEa (OSA) (ROMANCE): study protocol assessing the effects of weight loss on the apnea-hypnoea index (AHI). BMJ Open. 2020;10(7):e038856.
58. Rubino DM, Greenway FL, Khalid U, et al. Effect of weekly subcutaneous semaglutide vs daily liraglutide on body weight in adults with overweight or obesity without diabetes: the STEP 8 randomized clinical trial. JAMA. 2022;327(2):138-150.
59. Davies M, Færch L, Jeppesen OK, et al. Semaglutide 2·4 mg once a week in adults with overweight or obesity, and type 2 diabetes (STEP 2): a randomised, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2021;397(10278):971-984.
60. Garvey WT, Batterham RL, Bhatta M, et al. Two-year effects of semaglutide in adults with overweight or obesity: the STEP 5 trial. Nat Med. 2022;28(10):2083-2091.
61. Kadowaki T, Isendahl J, Khalid U, et al. Semaglutide once a week in adults with overweight or obesity, with or without type 2 diabetes in an east Asian population (STEP 6): a randomised, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(3):193-206.
62. Rubino D, Abrahamsson N, Davies M, et al. Effect of continued weekly subcutaneous semaglutide vs placebo on weight loss maintenance in adults with overweight or obesity: the STEP 4 randomized clinical trial. JAMA. 2021;325(14):1414-1425.
63. Wadden TA, Bailey TS, Billings LK, et al. Effect of subcutaneous semaglutide vs placebo as an adjunct to intensive behavioral therapy on body weight in adults with overweight or obesity: the STEP 3 randomized clinical trial. JAMA. 2021;325(14):1403-1413.
64. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. NEJM. 2021;384(11):989-1002.
65. Malhotra A, Bednarik J, Chakladar S, et al. Tirzepatide for the treatment of obstructive sleep apnea: Rationale, design, and sample baseline characteristics of the SURMOUNT-OSA phase 3 trial. Contemp Clin Trials. 2024;141:107516.
66. Wadden TA, Chao AM, Machineni S, et al. Tirzepatide after intensive lifestyle intervention in adults with overweight or obesity: the SURMOUNT-3 phase 3 trial. Nat Med. 2023;29(11):2909-2918.
67. Ruder K. At ObesityWeek, More Data and Questions About Semaglutide, Tirzepatide, and Retatrutide. JAMA. 2024;331(1):9-11.
68. Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Triple-hormone-receptor agonist retatrutide for obesity - a phase 2 trial. NEJM. 2023;389(6):514-526.
69. Wilding JPH, Batterham RL, Davies M, et al. Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: The STEP 1 trial extension. Diabetes Obes Metab. 2022;24(8):1553-1564.
70. Aronne LJ, Sattar N, Horn DB, et al. Continued treatment with tirzepatide for maintenance of weight reduction in adults with obesity: the SURMOUNT-4 randomized clinical trial. JAMA. 2024;331(1):38-48.
71. Quan SF, Budhiraja R, Clarke DP, et al. Impact of treatment with continuous positive airway pressure (CPAP) on weight in obstructive sleep apnea. J Clin Sleep Med. 2013;9(10):989-93.
72. Véniant MM, Lu SC, Atangan L, et al. A GIPR antagonist conjugated to GLP-1 analogues promotes weight loss with improved metabolic parameters in preclinical and phase 1 settings. Nat Metab. 2024;6(2):290-303.
73. Knop FK, Aroda VR, do Vale RD, et al. Oral semaglutide 50 mg taken once per day in adults with overweight or obesity (OASIS 1): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023;402(10403):705-719.
74. Chirinos JA, Gurubhagavatula I, Teff K, et al. CPAP, weight loss, or both for obstructive sleep apnea. NEJM. 2014;370(24):2265-75.
75. O’Donnell C, Crilly S, O’Mahony A, et al. Continuous positive airway pressure but not GLP1-mediated weight loss improves early cardiovascular disease in obstructive sleep apnea: a randomized proof-of-concept study. Ann Am Thorac Soc. 2024;21(3):464-473.
76. Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in obesity without diabetes. NEJM. 2023;389(24):2221-2232.
77. Bray GA, Ryan DH. Evidence-based weight loss interventions: Individualized treatment options to maximize patient outcomes. Diabetes Obes Metab. 2021;23(S1):50-62.
78. Messineo L, Gell L, Calianese N, et al. Effect of pimavanserin on the respiratory arousal threshold from sleep: a randomized trial. Ann Am Thorac Soc. 2022;19(12):2062-2069.
79. Schweitzer PK, Taranto-Montemurro L, Ojile JM, et al. The combination of aroxybutynin and atomoxetine in the treatment of obstructive sleep apnea (MARIPOSA): a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med. 2023;208(12):1316-1327.
80. Edwards BA, Sands SA, Owens RL, et al. The combination of supplemental oxygen and a hypnotic markedly improves obstructive sleep apnea in patients with a mild to moderate upper airway collapsibility. Sleep. 2016;39(11):1973-1983.
81. Joosten SA, Tan M, Wong AM, et al. A randomized controlled trial of oxygen therapy for patients who do not respond to upper airway surgery for obstructive sleep apnea. J Clin Sleep Med. 2021;17(3):445-452.
82. Messineo L, Sands SA, Schmickl C, et al. Treatment of sleep apnea and reduction in blood pressure: the role of heart rate response and hypoxic burden. Hypertension. 2024;81(5):1106-1114.
83. Pinilla L, Esmaeili N, Labarca G, et al. Hypoxic burden to guide CPAP treatment allocation in patients with obstructive sleep apnoea: a post hoc study of the ISAACC trial. Eur Respir J. 2023;62(6):2300828.
84. Mitchell LJ, Davidson ZE, Bonham M, et al. Weight loss from lifestyle interventions and severity of sleep apnoea: a systematic review and meta-analysis. Sleep Med. 2014;15(10):1173-83.
85. Messineo L, Sands S, Wellman A, Azarbarzin A. Obesity and self-reported symptoms as determinants of responses to atomoxetine and aroxybutynin for sleep apnea. Eur Respir J. 2023;62(S67):PA3594.