Անհասների ռետինոպաթիայի և անհասների հետին ագրեսիվ ռետինոպաթիայի էթիոպաթոգենեզը և կլինիկական դրսևորումները

Download PDF

Անհասների ռետինոպաթիայի և անհասների հետին ագրեսիվ ռետինոպաթիայի էթիոպաթոգենեզը և կլինիկական դրսևորումները

Լ­ևոն Գրի­գո­րյան
Ս.Մա­լա­յա­նի ան­վան ակ­նա­բու­ժա­կան կենտ­րոն, Եր­ևան, Հա­յաս­տան
ABSTRACT

Նե­րա­ծու­թյուն. Ան­հաս­նե­րի ռե­տի­նո­պա­թի­ան (ԱՌ) ցան­ցա­թա­ղան­թի ա­նո­թային պրո­լի­ֆե­րա­տիվ հի­վան­դու­թյուն է վա­ղա­ժամ ծն­ված նո­րա­ծին­նե­րի մոտ, ո­րը մոտ 50,000 ե­րե­խայի կու­րու­թյան պատ­ճառն է ամ­բողջ աշ­խար­հում։

Ն­պա­տակ. Գրա­կա­նու­թյան սույն ակ­նար­կի նպա­տակն է, հիմն­վե­լով ու­սում­նա­սիր­ված հե­տա­զո­տու­թյուն­նե­րի տվյալ­նե­րի վեր­լու­ծու­թյան և ը­նդ­հան­րաց­ման վրա, ամ­փո­փել ժա­մա­նա­կա­կից գրա­կա­նու­թյան տվյալ­նե­րը ԱՌ-ի և ան­հաս­նե­րի հե­տին ագ­րե­սիվ ռե­տի­նո­պա­թի­այի (Ա­ՀԱՌ-ի) է­թի­ո­պա­թո­գե­նե­զի և կլի­նի­կա­կան դրս­ևո­րում­նե­րի վե­րա­բե­րյալ:

­Մե­թոդ­ներ. Ու­սում­նա­սիր­վել են հե­տա­զո­տու­թյան թե­մային վե­րա­բե­րող վեր­ջին 10 տար­վա ըն­թաց­քում հրա­պա­րակ­ված շուրջ 80 աղ­բյուր­ներ, քն­նարկ­վել են ԱՌ-ի և Ա­ՀԱՌ-ի պատ­ճա­ռա­գի­տու­թյա­նը, ախ­տա­ծագ­մա­նը, կլի­նի­կա­կան դրս­ևո­րում­նե­րին, ու­ղեկ­ցող վի­ճակ­նե­րին և նա­խատ­րա­մադ­րող գոր­ծոն­նե­րին վե­րա­բե­րող հիմ­նա­հար­ցե­րը։

Ար­դյունք­ներ. Լու­սա­բան­վել է մի շարք գոր­ծոն­նե­րի (հ­ղի­ու­թյան ժամ­կետ, պտ­ղի քա­շը ծն­վե­լիս, վա­րա­կի առ­կա­յու­թյուն, ճար­պային փո­խա­նա­կու­թյան խան­գա­րում­ներ և այլն) կար­ևո­րու­թյու­նը ան­հաս նո­րա­ծին­նե­րի ցան­ցա­թա­ղան­թի ան­գի­ո­գե­նե­զի խան­գա­րում­նե­րի զար­գաց­ման հար­ցում։ Ու­սում­նա­սիր­վել են ԱՌ-ի և Ա­ՀԱՌ-ի ձևա­վոր­ման և զար­գաց­ման հա­վա­նա­կա­նու­թյան վրա ազ­դող գոր­ծոն­նե­րի բազ­մա­թիվ տա­րաբ­նույթ, հա­ճախ նաև հա­կա­սա­կան տվյալ­նե­րը և փո­խազ­դե­ցու­թյու­նը։­

Եզ­րա­կա­ցու­թյուն. Գրա­կա­նու­թյան ակ­նար­կը թե­լադ­րում է ԱՌ-ի և Ա­ՀԱՌ-ի զար­գաց­ման և հրահ­րող գոր­ծոն­նե­րի, ի­նչ­պես նաև դրանց ազ­դե­ցու­թյան մե­խա­նիզմ­նե­րի հետ կա­պի ու­սում­նա­սի­րու­թյան ան­հրա­ժեշ­տու­թյու­նը, ի­նչն ան­կաս­կած կն­պաս­տի բուժ­ման տար­բե­րակ­ված և ա­վե­լի ար­դյու­նա­վետ մո­տե­ցում­նե­րի մշակ­մա­նը:

Keywords: ան­հաս­նե­րի ռե­տի­նո­պա­թի­ա, ան­հաս­նե­րի հե­տին ագ­րե­սիվ ռե­տի­նո­պա­թի­ա, ախ­տա­ծա­գում, ցան­ցա­թա­ղան­թի ան­գի­ո­գե­նեզ
DOI: 10.54235/27382737-2025.v5.2-03

Մինչև հղի­ու­թյան 37-րդ շա­բա­թը տե­ղի ու­նե­ցած ծնն­դա­բե­րու­թյունն ըն­դուն­ված է ան­վա­նել վա­ղա­ժամ, ո­րը նո­րա­ծին­նե­րի հի­վան­դա­ցու­թյան և մա­հա­ցու­թյան գլ­խա­վոր պատ­ճառն է, և, ը­նդ ո­րում, ա­մե­նա­փոքր գես­տա­ցի­ոն տա­րի­քով (ԳՏ) և քա­շով նո­րա­ծին­ներն ա­ռա­վել թի­րա­խային են: Գրա­կա­նու­թյան տվյալ­նե­րով՝ ա­մեն տա­րի 15 մի­լի­ոն ե­րե­խա է ծն­վում վա­ղա­ժամ ծնն­դա­բե­րու­թյու­նից [1]։

­Վա­ղա­ժամ ծնն­դա­բե­րու­թյան ա­մե­նա­հա­ճա­խա­կի հան­դի­պող բար­դու­թյուն­նե­րի շար­քում նե­րառ­ված են բրոն­խա­թո­քային դիսպ­լա­զի­ան, գլ­խու­ղե­ղի սպի­տակ նյու­թի տա­րա­ծուն վնա­սու­մը, մե­ռու­կաց­նող էն­տե­րո­կո­լի­տը, ան­հաս­նե­րի ռե­տի­նո­պա­թի­ան և սեպ­սի­սը։­

Ան­հաս­նե­րի ռե­տի­նո­պա­թի­ան (ԱՌ) վա­ղա­ժամ ծն­ված նո­րա­ծին­նե­րի մոտ ա­ռա­ջա­ցող՝ ցան­ցա­թա­ղան­թի ա­նո­թային պրո­լի­ֆե­րա­տիվ հի­վան­դու­թյուն է [2], ո­րը մոտ 50,000 ե­րե­խայի կու­րու­թյան պատ­ճառն է ամ­բողջ աշ­խար­հում [3]։ Հա­յաս­տա­նում վեր­ջին տաս­նա­մյա­կում ի­րա­կա­նաց­ված սք­րի­նին­գային ու­սում­նա­սի­րու­թյուն­նե­րի ար­դյունք­նե­րի հա­մա­ձայն՝ ան­հաս նո­րա­ծին­նե­րի ը­նտ­րան­քում ար­ձա­նագր­վել է ի­նք­նա­բեր հե­տա­դարձ զար­գաց­ման չեն­թարկ­վող ԱՌ-ի և ան­հաս­նե­րի հե­տին ագ­րե­սիվ ռե­տի­նո­պա­թի­այի (Ա­ՀԱՌ) տա­րած­վա­ծու­թյան 9.5-10% ցու­ցա­նիշ։

Ել­նե­լով ԱՌ-ի վաղ ախ­տո­րոշ­ման կար­ևո­րու­թյու­նից՝ հի­վան­դու­թյան վար­ման ու­ղե­ցույց­նե­րը խոր­հուրդ են տա­լիս ԱՌ-ի սք­րի­նինգ ան­ցկաց­նել 30 շա­բա­թա­կան ԳՏ-ո­ւմ 1500 գ-ից ցածր քա­շով կամ հետծնն­դյան բար­դու­թյուն­նե­րով նո­րա­ծին­նե­րի մոտ [4]։

Ն­ՊԱ­ՏԱԿ

Գ­րա­կա­նու­թյան սույն ակ­նար­կի նպա­տակն է, հիմն­վե­լով ու­սում­նա­սիր­ված հե­տա­զո­տու­թյուն­նե­րի տվյալ­նե­րի վեր­լու­ծու­թյան և ը­նդ­հան­րաց­ման վրա, ամ­փո­փել ժա­մա­նա­կա­կից գրա­կա­նու­թյան տվյալ­նե­րը ԱՌ-ի և Ա­ՀԱՌ-ի է­թի­ո­պա­թո­գե­նե­զի և կլի­նի­կա­կան դրս­ևո­րում­նե­րի վե­րա­բե­րյալ:

­

Է­թի­ո­պա­թո­գե­նեզ­

Ան­հաս­նե­րի հե­տին ագ­րե­սիվ ռե­տի­նո­պա­թի­ան (Ա­ՀԱՌ) ԱՌ-ի ա­րագ խո­րա­ցող ձևն է, ո­րը բնու­թագր­վում է հե­տին տե­ղա­կայ­մամբ, «պ­լյուս» հի­վան­դու­թյան առ­կա­յու­թյամբ և ան­բա­րեն­պաստ ել­քով, քան­զի նման ախ­տա­բա­նու­թյամբ հի­վանդ­նե­րի մոտ ցան­ցա­թա­ղան­թի շեր­տա­զատ­ման հա­վա­նա­կա­նու­թյու­նը հաս­նում է 45%-ի [5,6]:

Ըստ գրա­կա­նու­թյան տվյալ­նե­րի՝ ԱՌ-ի զար­գաց­մա­նը նպաս­տում են բազ­մա­թիվ ռիս­կային գոր­ծոն­ներ, այդ թվում՝ ան­հաս­նե­րի մոտ թթ­ված­նա­բու­ժու­թյան եր­կա­րատև տևո­ղու­թյու­նը, հա­ճա­խա­կի հան­դի­պող թո­քային ախ­տա­հա­րում­նե­րը և ցածր նո­րած­նային քա­շը [4,7]:

Ըստ Բելս­մի­թի և հա­մա­հեղ. (2020)՝ ծանր Ա­ՀԱՌ-ն ախ­տա­հա­րում է ա­վե­լի ցածր ԳՏ-ի վա­ղա­ժամ ծն­ված նո­րա­ծին­նե­րին և ա­վե­լի ա­րագ է խո­րա­նում ԱՌ-ի հա­մե­մա­տու­թյամբ: Հե­ղի­նակ­նե­րը նաև նշում են, որ հի­վան­դու­թյան ծան­րու­թյան աս­տի­ճա­նը չա­փե­լի է հա­մա­պա­տաս­խան սանդ­ղա­կով, ո­րը փոխ­կա­պակց­ված է հի­վան­դու­թյան կլի­նի­կա­կան կա­տե­գո­րի­ա­նե­րի, նե­րա­ռյալ Ա­ՀԱՌ-ի հետ: Ա­ՀԱՌ-ի քա­նա­կա­կան բնու­թագ­րե­րի վեր­լու­ծու­թյու­նը կա­րող է օգ­նել բա­րե­լա­վել ԱՌ-ի ագ­րե­սիվ, տե­սո­ղու­թյա­նը սպառ­նա­ցող ձևե­րի ախ­տո­րոշ­մա­նը և բուժ­մա­նը [8]:­

Ան­հաս նո­րա­ծին­նե­րը, ու­նե­նա­լով թեր­զար­գա­ցած հա­կաօք­սի­դան­տային հա­մա­կարգ, ծն­վե­լուց հե­տո են­թարկ­վում են թթ­ված­նի հա­մե­մա­տա­բար բարձր կոն­ցենտ­րա­ցի­այի ազ­դե­ցու­թյա­նը։ Սա հան­գեց­նում է թթ­ված­նի ռե­ակ­տիվ տե­սակ­նե­րի չա­փից ա­վե­լի ար­տադ­րու­թյան՝ խթա­նե­լով օք­սի­դա­տիվ սթ­րե­սի հետ կապ­ված ազ­դան­շա­նային ու­ղի­նե­րը, ի­նչն էն­դո­թե­լային բջիջ­նե­րում ա­ռա­ջաց­նում է ա­պոպ­տոզ: Ար­դյուն­քում ցան­ցա­թա­ղան­թի ա­նոթ­նե­րը խցան­վում են, և խա­թար­վում է ցան­ցա­թա­ղան­թի ա­րյան ա­նոթ­նե­րի բնա­կա­նոն զար­գա­ցու­մը [9]:

Նեյ­րոն­նե­րում, նեյ­րո­ֆա­գո­ցիտ­նե­րում, մակ­րո­ֆա­գե­րում և էն­դո­թե­լային բջիջ­նե­րում տե­ղա­կայ­ված ա­զո­տի օք­սի­դի սին­թազ (NOS) ի­զո­ֆեր­մեն­տը գո­յու­թյուն ու­նի ե­րեք ի­զո­ֆոր­մե­րի տես­քով՝ նեյ­րո­նային, ին­դուկ­տիվ և էն­դո­թե­լային (eNOS): Գերթթ­ված­նային պայ­ման­նե­րում eNOS-ի ազ­դե­ցու­թյան ներ­քո ա­ռա­ջա­ցած ա­զո­տի մո­նօք­սի­դը (NO) մաս­նակ­ցում է սու­պե­րօք­սի­դային ռե­ակ­ցի­ային՝ ա­ռա­ջաց­նե­լով պե­րօք­սի­նիտ­րիտ (ONOO), ո­րը հի­պե­րօք­սի­այի հետ­ևան­քով ա­ռա­ջա­ցած ա­նո­թային խցան­ման կար­ևոր գոր­ծոն է: Հի­պօք­սի­ան ա­ռա­ջաց­նում է NOS-ի ակ­տի­վա­ցում, ակ­տի­վաց­նում է Յա­նուս կի­նազ/տ­րանսկ­րիպ­ցի­այի ազ­դան­շա­նային փո­խար­կիչ և ակ­տի­վա­տոր 3-ի (JAK/STAT3) ու­ղին՝ նպաս­տե­լով նե­ո­վաս­կու­լյա­րի­զա­ցի­ային: Բա­ցի դրա­նից՝ հի­պօք­սի­ան ա­ռա­ջաց­նում է ա­նո­թային էն­դո­թե­լային ա­ճի գոր­ծո­նի (VEGF) մա­կար­դա­կի աճ, ո­րն ակ­տի­վաց­նում է eNOS-ը B-պ­րո­տե­ին­կի­նա­զային (Akt կամ PBK) ազ­դան­շա­նային ու­ղու մի­ջո­ցով [9]: eNOS-ի կող­մից ար­տադր­վող NO-ն խա­թա­րում է ա­նո­թային էն­դո­թե­լային բջիջ­նե­րի միջև ե­ղած կա­պը՝ հան­գեց­նե­լով ա­նո­թային թա­փան­ցե­լի­ու­թյան բարձ­րաց­ման: Բա­ցի դրա­նից՝ NO-ն ծա­ռա­յում է որ­պես ա­նո­թա­լայ­նիչ մի­ջոց և դրս­ևո­րում է հա­կաօկ­լյու­զիվ և պրոան­գի­ո­գեն հատ­կու­թյուն­ներ: Նոր­մալ թթ­ված­նային պայ­ման­նե­րում հի­պօք­սի­ա-մա­կա­ծե­լի գոր­ծոն-1α-ն (HIF-1α) հիդ­րօք­սի­լաց­վում է ցի­տոպ­լազ­մում պրո­լիլ հիդ­րօք­սի­լա­զայի (PHD) մի­ջո­ցով: Ե­՛վ թթ­վա­ծի­նը, և՛ եր­կա­թը ծա­ռա­յում են որ­պես PHD-ի է­ա­կան կո­ֆակ­տոր­ներ, ի­սկ հի­պօք­սի­ան ար­գե­լա­կում է PHD ֆեր­մեն­տի ակ­տի­վու­թյու­նը, ին­չը մե­ծաց­նում է HIF-1α-ի կա­յու­նու­թյունն ու մա­կար­դակ­նե­րը՝ հե­տա­գա­յում խթա­նե­լով VEGF-ի ար­տադ­րու­թյու­նը: Հա­կա­ռա­կը, հի­պե­րօք­սի­ան ար­գե­լա­կում է HIF-1α-ն, ին­չը հան­գեց­նում է VEGF-ի և ա­նոթ­նե­րի խցան­ման նվազ­մա­նը: Ամ­փո­փե­լով՝ ԱՌ-ի I փու­լը կապ­ված է ROS-ի և ONOO-ի բարձ­րաց­ման և, մյուս կող­մից, VEGF-ի և HIF-1α-ի նվազ­ման, մինչ­դեռ II փու­լը՝ eNOS-ի ակ­տի­վաց­ման և HIF-1α-ի ու VEGF-ի մա­կար­դակ­նե­րի բարձ­րաց­ման հետ [10]:

­Ցան­ցա­թա­ղան­թի ա­նոթ­նե­րը սո­վո­րա­բար սկ­սում են զար­գա­նալ հղի­ու­թյան 4-րդ ամ­սում: ԱՌ-ն ախ­տա­ֆի­զի­ո­լո­գի­ո­րեն զար­գա­նում է եր­կու փու­լով [11]: Նախ՝ վա­ղա­ժամ նո­րա­ծին­նե­րը են­թարկ­վում են հի­պե­րօք­սիկ ազ­դե­ցու­թյան, ին­չը հան­գեց­նում է ցան­ցա­թա­ղան­թում ա­ճի գոր­ծոն­նե­րի ար­տադ­րու­թյան կր­ճատ­մա­նը (օ­րի­նակ՝ VEGF), ի­նչն իր հեր­թին հե­տաձ­գում է ա­նո­թային հա­սու­նաց­ման շր­ջա­նը: Ե­րկ­րորդ՝ հա­սու­նա­ցող ցան­ցա­թա­ղան­թի նյու­թա­փո­խա­նա­կային ակ­տի­վու­թյու­նը գե­րա­զան­ցում է առ­կա ա­նո­թային մա­տա­կա­րար­մամբ ա­պա­հով­ված օք­սի­գե­նա­ցի­ան և ա­ռա­ջա­նում է ցան­ցա­թա­ղան­թի ի­շե­մի­ա, ին­չին հետ­ևում է VEGF-ի բարձր ար­տադ­րու­թյու­նը՝ ա­ռա­ջաց­նե­լով ա­նո­մալ նե­ոան­գի­ո­գե­նեզ [6,12]:

­Ման և հա­մա­հեղ. (2020) ի­րա­կա­նաց­րել են ԱՌ-ի վե­րա­բե­րյալ առ­կա տվյալ­նե­րի մե­տա­վեր­լու­ծու­թյան, ո­րի մեջ նե­րառ­ված բո­լոր հե­տա­զո­տու­թյուն­նե­րից ստաց­ված տվյալ­նե­րի ո­րակն ու հա­վաս­տի­ու­թյու­նը գնա­հատ­վել է Նյու­քաս­լի-Օտ­տա­վայի սանդ­ղա­կի մի­ջո­ցով։ Վեր­ջինս ստու­գա­թերթ է՝ դեպ­քե­րի վե­րահսկ­ման և կո­հոր­տային ու­սում­նա­սի­րու­թյուն­նե­րի հա­մար: Յու­րա­քան­չյուր ու­սում­նա­սի­րու­թյուն գնա­հատ­վել է հետ­ևյալ 3 պա­րա­մետ­րե­րով. ը­նտ­րու­թյուն, հա­մե­մա­տե­լի­ու­թյուն և ար­դյունք: Մե­տա­վեր­լու­ծու­թյան մեջ նե­րառ­վել են մի­այն 2 կամ ա­վե­լի ու­սում­նա­սի­րու­թյուն­նե­րի և հա­մե­մա­տա­կան քա­նա­կա­կան ու­սում­նա­սի­րու­թյուն­նե­րի ժա­մա­նակ մի­ջին և ստան­դարտ շե­ղում ար­ձա­նագ­րած կեն­սա­մար­կեր­նե­րը [13,14]:

Չորս ու­սում­նա­սի­րու­թյուն­նե­րում նյու­թա­փո­խա­նա­կու­թյան պո­տեն­ցի­ալ կեն­սա­մար­կեր­նե­րը հայտ­նա­բե­րե­լու նպա­տա­կով օգ­տա­գործ­վել է զա­նա­զան մե­տա­բո­լիտ­նե­րի վեր­լու­ծու­թյու­նը [15-18]: Մաս­նա­վո­րա­պես, ցան­ցա­թա­ղան­թի ա­նո­մալ ան­գի­ո­գե­նե­զը, նե­ո­վաս­կու­լյա­րի­զա­ցի­ան և ո­րոշ փո­փոխ­ված մե­տա­բո­լիտ­ներ ծա­ռա­յում են որ­պես կեն­սա­մար­կեր ԱՌ-ի ախ­տո­րոշ­ման հա­մար: Դրան­ցից ցիտ­րու­լի­նը և կրե­ա­տի­նի­նը ցույց են տվել վի­ճա­կագ­րո­րեն նշա­նա­կա­լի տար­բե­րու­թյուն ԱՌ-ով և ա­ռանց ԱՌ-ի խմ­բե­րի միջև [15,19]: ԱՌ-ի խմ­բե­րում ցիտ­րու­լի­նի վեր­կար­գա­վո­րու­մը հաս­տատ­վում է ի­շե­միկ ռե­տի­նո­պա­թի­ա­նե­րին նվիր­ված նա­խորդ հե­տա­զո­տու­թյուն­նե­րով [15,16]: Յան­գի և հա­մա­հեղ. (2022) ու­սում­նա­սի­րու­թյան կար­ևո­րա­գույն բա­ցա­հայ­տու­մը ո­րոշ կեն­սա­մար­կեր­նե­րով հի­վան­դու­թյան ախ­տո­րո­շումն է մինչև ախ­տա­նիշ­նե­րի ի հայտ գա­լը [17]: Այ­նու­հան­դերձ, հե­ղի­նակ­նե­րի կող­մից ա­ռա­ջարկ­վում են ա­վե­լի մե­ծա­թիվ ը­նտ­րան­քով եր­կայ­նա­կան հե­տա­զո­տու­թյուն­ներ՝ փո­փոխ­ված մե­տա­բո­լիտ­նե­րի և ԱՌ-ի միջև պատ­ճա­ռա­հետ­ևան­քային կա­պը և, հետ­ևա­բար, դրանց նշա­նա­կու­թյու­նը կլի­նի­կա­կան պրակ­տի­կա­յում հաս­տա­տագ­րե­լու հա­մար [20]:

­Հե­ղու­կային քրո­մա­տոգ­րա­ֆի­այի և սպեկտ­րո­մետ­րի­այի հետ կապ­ված նյու­թա­փո­խա­նա­կու­թյան ու­սում­նա­սի­րու­թյուն­նե­րը գրան­ցել են նաև այլ մե­տա­բո­լիտ­նե­րի՝ ար­գի­նի­նի, ա­մի­նոա­դի­պիկ թթ­վի, պրո­լի­նի և կրե­ա­տի­նի­նի քա­նա­կա­կան փո­փո­խու­թյուն­նե­րը: Ը­ստ հե­տա­զո­տու­թյան տվյալ­նե­րի՝ ցիտ­րու­լի­նի, ար­գի­նի­նի, ա­մի­նոա­դի­պիկ թթ­վի կոն­ցենտ­րա­ցի­այի ա­ճը, ի­նչ­պես նաև ա­րյան շի­ճու­կում կրե­ա­տի­նի­նի կոն­ցենտ­րա­ցի­այի նվա­զու­մը կապ­ված են ԱՌ-ի հետ: Եր­կու ու­սում­նա­սի­րու­թյուն­ներ հայտ­նել են ԱՌ-ի այլ բի­ո­մար­կեր­նե­րի մա­սին: Ը­նդ ո­րում, վեր­ջին­ներս, ի դեմս գլի­ցի­նի, գլյու­տա­մա­տի, լեյ­ցի­նի, վա­լի­նի և հո­մո­ցիս­տե­ի­նի կար­ևոր կեն­սա­մար­կեր­ներ են ոչ մի­այն ԱՌ-ի ա­ռա­ջաց­ման կան­խա­տես­ման հա­մար, այլ նաև ըն­թաց­քի ծան­րու­թյան ա­ռու­մով [17,18]:

Յոթ հե­տա­զո­տու­թյուն­ներ նե­րա­ռել են նշա­նա­կա­լի բա­ցա­հայ­տում­ներ, հա­մա­ձայն ո­րոնց կեն­սա­մար­կեր­նե­րի է­ա­կան տար­բե­րու­թյուն­ներ ԱՌ ու­նե­ցող և չու­նե­ցող բու­ժա­ռու­նե­րի խմ­բե­րի միջև չեն ար­ձա­նագր­վել, մինչ­դեռ այլ 9 ու­սում­նա­սի­րու­թյուն­ներ ցույց են տվել, որ ԱՌ-ով բու­ժա­ռու­նե­րի խումբն ու­նի ին­սու­լի­նան­ման ա­ճի գոր­ծոն-1-ի (IGF-1) ա­վե­լի ցածր մա­կար­դակ։ Հա­վե­լենք, որ Այ­դո­ղա­նը և հա­մա­հեղ. (2022) զե­կու­ցել են շի­ճու­կի IGF-1 մա­կար­դակ­նե­րի զգա­լի տար­բե­րու­թյուն­ներ ԱՌ-ով ան­հաս նո­րա­ծին­նե­րի մոտ՝ ԱՌ չու­նե­ցող նո­րա­ծին­նե­րի հա­մե­մա­տու­թյամբ [21]: Հա­մա­ձայն վեր­ջին ու­սում­նա­սի­րու­թյան՝ նո­րա­ծին­նե­րի մոտ IGF-1-ի կոն­ցենտ­րա­ցի­ան հա­վա­նա­բար ա­րագ տա­տան­վում է կյան­քի ա­ռա­ջին մի քա­նի շա­բաթ­նե­րի ըն­թաց­քում, և, հետ­ևա­բար, IGF 1-ի նմու­շա­ռու­մը նպա­տա­կա­հար­մար է կա­տա­րել ը­ստ ստան­դար­տաց­ված ժա­մա­նա­կա­ցույ­ցի՝ նո­րա­ծին­նե­րի հետծնն­դյան տա­րի­քին հա­մա­պա­տաս­խան:­

Ինչ­պես նշ­վեց վեր­ևում, VEGF-ն ան­գի­ո­գե­նե­զում ներգ­րավ­ված կար­ևոր ազ­դան­շա­նային սպի­տա­կուց է, ը­նդ ո­րում, Հելգ­րե­նի և հա­մա­հեղ. (2021) հա­մա­ձայն, VEGF-ի տար­բեր կոն­ցենտ­րա­ցի­ա­նե­րը կախ­ված են նո­րած­նից VEGF-ի ստաց­ման ժամ­կե­տից։ Հե­ղի­նակ­նե­րի կար­ծի­քով VEGF-ի կոն­ցենտ­րա­ցի­ան ԱՌ-ի ախ­տա­ծա­գա­կան կար­ևոր տար­բե­րա­կիչ ցու­ցա­նիշ է, ո­րը թեև ծնն­դյան պա­հին կա­րող է մնալ նոր­մայի սահ­ման­նե­րում, սա­կայն ժա­մա­նա­կի ըն­թաց­քում գրան­ցում է հա­վաս­տի տա­տա­նում­ներ [22]:

Ն­մա­նա­պես, VEGFR-1 և VEGFR-2 ըն­կա­լիչ­նե­րը վեր­լուծ­վել են 6 ու­սում­նա­սի­րու­թյուն­նե­րում՝ օգ­տա­գոր­ծե­լով էն­զիմ-կա­պակց­ված ի­մու­նո­սոր­բեն­տային ա­նա­լիզ (ELISA): ELISA-ն օգ­տա­գոր­ծում է հա­կա­ծին-հա­կա­մար­մին ռե­ակ­ցի­ա­նե­րը հատ­կո­րո­շե­լու սկզ­բուն­քը՝ հա­տուկ ցի­տո­կին­ներ, սպի­տա­կուց­ներ, պեպ­տիդ­ներ և հե­տաքրք­րու­թյուն ներ­կա­յաց­նող այլ բի­ո­մար­կեր­ներ ը­նտ­րե­լու հա­մար: ELISA-ն հա­մե­մա­տա­բար ծախ­սար­դյու­նա­վետ, ան­վտանգ և պարզ ըն­թա­ցա­կարգ է, սա­կայն պա­հան­ջում է հմուտ մաս­նա­գետ­ներ և ու­նի կեղծ ար­դյունք­նե­րի մեծ հա­վա­նա­կա­նու­թյուն [23]: Հա­մա­ձայն այլ ու­սում­նա­սի­րու­թյուն­նե­րի՝ VEGFR-1-ը ԱՌ-ի դեպ­քում վի­ճա­կագ­րո­րեն նշա­նա­կա­լի կան­խա­տե­սող ար­ժեք չի ներ­կա­յաց­նում [24]։

 

Թ­րոմ­բո­ցիտ­ներ

Թ­րոմ­բո­ցիտ­նե­րի դե­րը ԱՌ-ի է­թի­ո­պա­թո­գե­նե­զում դեռևս լի­ո­վին պար­զա­բան­ված չէ: Թրոմ­բո­ցիտ­ներն ու­նեն նե­ո­վաս­կու­լյա­րի­զա­ցի­ան, ֆիբ­րի­նի և մա­կար­դու­կի ձևա­վո­րու­մը կար­գա­վո­րող ֆի­զի­ո­լո­գի­ա­կան հատ­կու­թյուն­ներ [25,26]։­

Ու­սում­նա­սի­րու­թյուն­նե­րը ցույց են տվել, որ թրոմ­բո­ցիտ­նե­րը տե­ղայ­նո­րեն խթա­նում կամ ար­գե­լա­կում են ան­գի­ո­գե­նե­զը [26-28]: Դրանք պա­րու­նա­կում են հա­տիկ­ներ՝ կազմ­ված ան­գի­ո­գե­նե­զի կար­գա­վո­րիչ­նե­րից, մաս­նա­վո­րա­պես VEGF-ի և ան­գի­ո­գե­նե­զի ար­գե­լա­կիչ­նե­րից, ա­վե­լի կոնկ­րետ՝ էն­դո­թե­լային ար­գե­լա­կիչ­նե­րից [28]։ Միև­նույն ժա­մա­նակ ցույց է տր­վել, որ թրոմ­բո­ցի­տո­պե­նի­ան ազ­դում է ան­հաս նո­րա­ծին­նե­րի ցան­ցա­թա­ղան­թի և հա­մա­կար­գային ան­գի­ո­գե­նե­զի կար­գա­վոր­ման վրա [22,25]:

Թ­րոմ­բո­ցի­տո­պե­նի­այի և ԱՌ-ի միջև կա­պը փաս­տում է, որ թրոմ­բո­ցիտ­նե­րը պրոան­գի­ո­գեն ազ­դե­ցու­թյուն են թող­նում ցան­ցա­թա­ղան­թի ա­նոթ­նե­րի բնա­կա­նոն զար­գաց­ման վրա [25]: Սրա կլի­նի­կա­կան կար­ևո­րու­թյու­նը պայ­մա­նա­վոր­ված է թրոմ­բո­ցիտ­նե­րի քա­նա­կի հս­կո­ղու­թյան նվա­զա­գույն ին­վա­զի­վու­թյամբ, ին­չը բժշ­կա­կան ան­ձնա­կազ­մին հնա­րա­վո­րու­թյուն է տա­լիս պատ­կե­րա­ցում կազ­մել հնա­րա­վոր բար­դու­թյուն­նե­րի մա­սին [29]:­

Ո­րոշ ու­սում­նա­սի­րու­թյուն­ներ ար­ձա­նագ­րել են թրոմ­բո­ցիտ­նե­րի նվա­զեց­ված քա­նա­կու­թյան կա­պը ԱՌ-ի հետ [30,31]: Ի հա­վե­լումն, Չա­քի­ըը և հա­մա­հեղ. (2018) հայտ­նա­բե­րել են, որ ա­վե­լի քան 30 շա­բա­թա­կան ԳՏ-ո­ւմ թրոմ­բո­ցի­տո­պե­նի­ան կապ­ված է լի­նում բու­ժում պա­հան­ջող ԱՌ-ի հետ, մաս­նա­վո­րա­պես պար­զե­լով, որ թրոմ­բո­ցիտ­նե­րի ցածր քա­նա­կը ԱՌ-ի նե­ո­վաս­կու­լյա­րի­զա­ցի­այի փու­լում (II փուլ) հա­վաս­տի­ո­րեն կապ­ված է ծանր ԱՌ-ի զար­գաց­ման հետ [25]:­

Այս­պի­սով, թրոմ­բո­ցի­տո­պե­նի­ան կա­րող է մե­ծաց­նել ԱՌ-ի և դրա հե­տա­գա զար­գաց­ման վտան­գը ան­հաս նո­րա­ծին­նե­րի մոտ: Պա­ռո­ցա­նին և հա­մա­հեղ. (2021) ար­ձա­նագ­րել են, որ թրոմ­բո­ցիտ­նե­րը կար­գա­վո­րում են VEGF-ի մա­կար­դա­կը նե­ո­վաս­կու­լյա­րի­զա­ցի­այի ժա­մա­նակ [32]: Թրոմ­բո­ցիտ­նե­րի քա­նա­կի նվա­զու­մը հան­գեց­նում է VEGF-ի հե­ռաց­ման նվազ­մա­նը, ի­նչն էլ հան­գեց­նում է VEGF-ի ա­վե­լաց­մա­նը և հե­տա­գա նե­ո­վաս­կու­լյա­րի­զա­ցի­ային: Հե­տա­զո­տու­թյուն­նե­րի մի ստ­վար մաս [27,32] փոխ­կա­պակց­վա­ծու­թյուն է հաս­տա­տել թրոմ­բո­ցի­տո­պե­նի­այի և ԱՌ-ի զար­գաց­ման կամ ծան­րու­թյան միջև: Մինչ­դեռ այլ ու­սում­նա­սի­րու­թյուն­նե­րի ար­դյուն­քում [33] թրոմ­բո­ցիտ­նե­րի ցածր մա­կար­դակ­նե­րի և ԱՌ-ի միջև փոխ­կա­պակց­վա­ծու­թյուն չի հայտ­նա­բեր­վել: Խո­րե­զյա­կը և հա­մա­հեղ. (2019), ու­սում­նա­սի­րե­լով թրոմ­բո­ցիտ­նե­րի մա­կար­դակ­նե­րի տար­բե­րու­թյու­նը բու­ժում պա­հան­ջող և չպա­հան­ջող ԱՌ-ով ե­րե­խա­նե­րի մոտ, թրոմ­բո­ցիտ­նե­րի ցածր մա­կար­դակ­նե­րի և ԱՌ-ի միջև փոխ­կա­պակց­վա­ծու­թյուն չեն հայտ­նա­բե­րել։ Այ­նու­հան­դերձ, բուժ­ման կա­րիք ու­նե­ցող ե­րե­խա­նե­րի խմ­բում թրոմ­բո­ցի­տո­պե­նի­այով (<150×109/լ) ե­րե­խա­նե­րի թիվն ա­վե­լի մեծ է՝ թրոմ­բո­ցին­տե­րի նոր­մալ ցու­ցա­նիշ­ներ ու­նե­ցող ե­րե­խա­նե­րի հա­մե­մա­տու­թյամբ: Դա կա­րող է պայ­մա­նա­վոր­ված լի­նել նրա­նով, որ ու­սում­նա­սի­րու­թյու­նը չի բա­ցա­ռել թրոմ­բո­ցիտ­նե­րի փոխ­նե­րարկ­ման քա­նա­կի կամ թրոմ­բո­ցի­տո­պե­նի­այի տևո­ղու­թյան հետ կապ­ված ա­ռանձ­նա­հատ­կու­թյուն­նե­րը: Լի­մը և հա­մա­հեղ. (2021) ու­սում­նա­սի­րել են թրոմ­բո­ցիտ­նե­րի մի­ջին շա­բա­թա­կան քա­նա­կը կյան­քի ա­ռա­ջին 6 շա­բաթ­նե­րին: Հա­մե­մա­տա­կան վեր­լու­ծու­թյան ար­դյուն­քում է­ա­կան տար­բե­րու­թյուն չի հայտ­նա­բեր­վել ԱՌ-ով և ա­ռանց ԱՌ-ի խմ­բում վա­ղա­ժամ նո­րա­ծին­նե­րի թրոմ­բո­ցիտ­նե­րի քա­նակն ար­տա­հայ­տող ցու­ցա­նիշ­նե­րի միջև: Թրոմ­բո­ցիտ­նե­րի քա­նա­կի նվա­զու­մը ոչ թե ո­ւղ­ղա­կի­ո­րեն կապ­ված է ԱՌ-ի հետ, այլ ռիս­կի այն­պի­սի գոր­ծոն­նե­րի ազ­դե­ցու­թյան հետ, ի­նչ­պի­սիք են սեպ­սի­սը, ա­րյան փոխ­նե­րար­կու­մը և բրոն­խա­թո­քային դիսպ­լա­զի­ան [26]:­

ԱՌ-ի ախ­տա­ծա­գա­կան զար­գա­ցու­մը պայ­մա­նա­վո­րող գոր­ծոն­նե­րի բազ­մա­զա­նու­թյու­նը, ի­նչ­պես նաև վի­ճա­կագ­րա­կան մե­թոդ­նե­րի տար­բե­րու­թյու­նը բա­ցատ­րում են հե­տա­զո­տու­թյուն­նե­րի ար­դյունք­նե­րի միջև ե­ղած տար­բե­րու­թյու­նը: Վեր­ջին տա­րի­նե­րի թրոմ­բո­ցի­տային պա­րա­մետ­րե­րի՝ ԱՌ-ի I և II փու­լե­րի վրա ազ­դե­ցու­թյա­նը միտ­ված աշ­խա­տու­թյուն­նե­րը թրոմ­բո­ցիտ­նե­րի ցու­ցա­նիշ­նե­րում զգա­լի տար­բե­րու­թյուն­ներ չեն գրան­ցել [28]: Այ­նո­ւա­մե­նայ­նիվ, թրոմ­բո­ցիտ­նե­րի մա­կար­դա­կի ա­ճը II փու­լում հան­գեց­նում է նե­ո­վաս­կու­լյա­րի­զա­ցի­այի ակ­տի­վաց­ման, ին­չը հա­կա­սում է Պա­ռո­ցա­նի­ի և հա­մա­հեղ. (2021) բա­ցա­հայ­տում­նե­րին [32]:

Թ­րոմ­բո­ցիտ­նե­րի քա­նա­կի և ԱՌ-ի զար­գաց­ման հնա­րա­վոր կա­պը վեր­լուծ­վել է նաև այլ ու­սում­նա­սի­րու­թյուն­նե­րում, թեև լի­ո­վին հս­տակ չէ թրոմ­բո­ցի­տո­պե­նի­այի կապ­վա­ծու­թյու­նը ԱՌ-ի հետ [22,25,29,33-35]:­

 

Է­րիթ­րո­պոե­տին­

Է­րիթ­րո­պոե­տի­նը ե­րի­կա­մի կող­մից ար­տադր­վող պեպ­տի­դային հոր­մոն է, ո­րը նպաս­տում է է­րիթ­րո­ցիտ­նե­րի տար­բե­րակ­մա­նը և հա­սու­նաց­մա­նը [19,36,37]: Ու­սում­նա­սի­րու­թյուն­նե­րը վեր­լու­ծել են է­րիթ­րո­պոե­տի­նի դե­րը բոր­բոք­ման հա­մա­տեքս­տում, ո­րը հա­ճախ ա­սո­ցաց­վում է VEGF-ի և IGF-1-ի մա­կար­դակ­նե­րի հետ: Ը­ստ Ցիֆ­ցոգ­լո­ւի (2021)՝ ԱՌ-ով նո­րա­ծին­նե­րի մոտ է­րիթ­րո­պոե­տի­նի մա­կար­դակ­նե­րը ցածր են լի­նում [36]։

 

Գ­լի­կե­մի­ա­

Ա­րյան մեջ գլյու­կո­զի բարձր ցու­ցա­նիշն ա­ռա­ջաց­նում է կեն­սա­բա­նա­կան փո­փո­խու­թյուն­ներ ցան­ցա­թա­ղան­թում: Շան­կա­րի և հա­մա­հեղ. (2020) հե­տա­զո­տու­թյան ար­դյուն­քում հայտ­նա­բեր­վել է ու­ղիղ հա­մե­մա­տա­կան կախ­վա­ծու­թյուն ա­րյան մեջ գլյու­կո­զի մա­կար­դա­կի և ԱՌ-ի զար­գաց­ման ռիս­կի միջև [38]: Մոհ­սե­նը և հա­մա­հեղ. (2014) 65 ե­րե­խա­նե­րի մոտ ա­ռա­ջա­հա­յաց հե­տա­զո­տու­թյուն են ան­ցկաց­րել՝ ու­սում­նա­սի­րե­լու ա­րյան գլյու­կո­զի և ԱՌ-ի միջև կա­պը և պար­զել են, որ ա­րյան գլյու­կո­զի ա­ռա­վե­լա­գույն և մի­ջին կոն­ցենտ­րա­ցի­ա­նե­րը զգա­լի­ո­րեն ա­վե­լի բարձր են ե­ղել ԱՌ-ով ե­րե­խա­նե­րի, քան ԱՌ չու­նե­ցող­նե­րի մոտ։ Օգ­տա­գոր­ծե­լով լո­գիս­տիկ ռեգ­րե­սի­ոն վեր­լու­ծու­թյու­նը՝ նրանք եզ­րա­կաց­րել են, որ կյան­քի ա­ռա­ջին շա­բաթ­վա ըն­թաց­քում գլյու­կո­զի մի­ջին կոն­ցենտ­րա­ցի­այի ա­ճը ռիս­կի գոր­ծոն է զար­գա­ցող ԱՌ-ի հա­մար, ո­րը հա­մա­պա­տաս­խա­նում է Վան­նա­դի­լի և հա­մա­հեղ. (2020) բա­ցա­հայ­տում­նե­րին [39,40]: Ը­ստ Չա­քի­րի և հա­մա­հեղ. (2020) հե­տա­զո­տու­թյան՝ ա­րյան գլյու­կո­զի բարձ­րա­ցած մա­կար­դակ­ներն ազ­դում են ԱՌ-ի հետ ախ­տա­ծա­գո­րեն կապ­ված VEGF-ի և IGF-1-ի մա­կար­դակ­նե­րի հետ և գոր­ծում են հա­մա­հունչ: Ու­սում­նա­սի­րու­թյուն­նե­րը ցույց են տվել, որ IGF-1-ի ցածր մա­կար­դակն ար­գե­լա­կում է ցան­ցա­թա­ղան­թի ա­նոթ­նե­րի բնա­կա­նոն զար­գա­ցու­մը՝ հան­գեց­նե­լով տե­ղային ի­շե­մի­այի և մեծ քա­նա­կու­թյամբ VEGF-ի ար­տադ­րու­թյան, ի­նչն էլ իր հեր­թին հան­գեց­նում է ցան­ցա­թա­ղան­թի ա­նոթ­նե­րի հի­պերպ­րո­լի­ֆե­րա­տիվ փո­փո­խու­թյուն­նե­րի: Միև­նույն ժա­մա­նակ են­թադր­վում է, որ IGF-1-ը մեղ­մաց­նում է ին­սու­լի­նա­կա­յու­նու­թյու­նը [41,42]:

­Հա­կա­ռակ Վան­նա­դի­լի և հա­մա­հեղ. (2020) եզ­րա­կա­ցու­թյուն­նե­րի, Լեյի և հա­մա­հեղ. (2021) մե­տա­վեր­լու­ծու­թյու­նը բա­ցա­հայ­տել է զգա­լի կապ հի­պերգ­լի­կե­մի­այի տևո­ղու­թյան և ԱՌ-ի միջև շան­սե­րի հա­րա­բե­րակ­ցու­թյան ճշգր­տու­մից հե­տո ա­ռանց որ­ևէ փոխ­կա­պակց­վա­ծու­թյուն ար­ձա­նագ­րե­լու գլյու­կո­զի մի­ջին մա­կար­դակ­նե­րի և ԱՌ-ի հա­ճա­խա­կա­նու­թյան միջև: Հետ­ևա­բար, վե­րո­հի­շյալ ու­սում­նա­սի­րու­թյուն­նե­րը ցույց են տա­լիս, որ ԱՌ-ի ռիս­կի գոր­ծոն­նե­րը ա­ռա­վել կապ­ված են հի­պերգ­լի­կե­մի­այի տևո­ղու­թյան, քան գլյու­կո­զի ցու­ցա­նիշ­նե­րի հետ [40,43]:

­Հետծնն­դյան վաղ շր­ջա­նի ան­հաս նո­րա­ծին­նե­րը չու­նեն գլյու­կո­զի կոն­ցենտ­րան­ցի­այի կար­գա­վոր­ման զար­գա­ցած հա­մա­կարգ և, հետ­ևա­բար, ա­վե­լի զգա­յուն են շի­ճու­կում գլյու­կո­զի կոն­ցենտ­րա­ցի­այի տա­տա­նում­նե­րի նկատ­մամբ: Ան­հաս նո­րա­ծին­նե­րի մոտ ին­սու­լի­նի խե­ղա­թյուր­ված ար­տադ­րու­թյու­նը և ին­սու­լի­նա­կա­յու­նու­թյու­նը հան­գեց­նում են գլյու­կո­զի հո­մե­ոս­տա­զի ա­պա­կար­գա­վոր­մա­նը [41]:

­Խո­րե­զյա­կի և հա­մա­հեղ. (2019) հրա­պա­րա­կած գրա­կա­նու­թյան ակ­նար­կի մեջ նե­րառ­ված ու­սում­նա­սի­րու­թյուն­նե­րի տվյալ­նե­րը ցույց են տա­լիս, որ հի­պերգ­լի­կե­մի­ան կա­րող է հա­մար­վել ԱՌ-ի ռիս­կի գոր­ծոն և հի­վան­դու­թյան ծան­րու­թյան ցու­ցա­նիշ [33,44]: Ար­ձա­նագր­վել է, որ ԱՌ-ի հետ կապ­ված է գլյու­կո­զի բարձր կոն­ցենտ­րա­ցի­ա­նե­րի ը­նդ­հա­նուր ազ­դե­ցու­թյու­նը, այլ ոչ թե հի­պերգ­լի­կե­մի­այի ա­ռան­ձին դեպ­քե­րը: Հի­պերգ­լի­կե­միկ դր­վագ­նե­րի քա­նա­կը և ծան­րու­թյու­նը նույն­պես փոխ­կա­պակց­ված են ի­նչ­պես մեղմ, այն­պես էլ ծանր աս­տի­ճա­նի ԱՌ-ի հա­ճա­խա­կա­նու­թյան ա­ճի հետ [44]:

Են­թադր­վել է, որ այս կա­պը պայ­մա­նա­վոր­ված է հենց գլյու­կո­զի՝ ա­նոթ­նե­րի վրա ազ­դե­ցու­թյամբ, կամ դրա հիմ­քում ըն­կած ին­սու­լի­նի ազ­դե­ցու­թյան նվազ­ման հետ­ևան­քով IGF-1-ի մա­կար­դա­կի նվազ­մամբ: Բա­ցի դրա­նից՝ Լե Մյո­րի և հա­մա­հեղ. (2020) աշ­խա­տու­թյան մեջ հս­տա­կեց­րել են հի­պերգ­լի­կե­մի­այի ծան­րու­թյան և տևո­ղու­թյան շե­մե­րը, ո­րոն­ցից բարձր ցու­ցա­նիշ­նե­րի դեպ­քում ԱՌ-ի ռիս­կը զգա­լի­ո­րեն ա­ճել է, սա­կայն այս թե­մայի վե­րա­բե­րյալ հե­տա­զո­տու­թյուն­նե­րը սա­կա­վա­թիվ են, և ան­հրա­ժեշտ են լրա­ցու­ցիչ ու­սում­նա­սի­րու­թյուն­ներ՝ պար­զե­լու հա­մար, թե գլյու­կո­զի ի­նչ­պի­սի կոն­ցենտ­րա­ցի­ա­ներն են հան­գեց­նում ԱՌ-ի զար­գաց­ման ռիս­կի բարձ­րաց­մա­նը [44]։

 

Գ­լի­կո­լի­զաց­ված հե­մոգ­լո­բին­

Ի լրումն, ու­սում­նա­սիր­վել է գլի­կո­լի­զաց­ված հե­մոգ­լո­բի­նի (HbA1c) և ԱՌ-ի միջև կա­պը: Մով­սա­սը և Մու­թու­սա­մին (2020) ցույց են տվել, որ HbA1c-ի ցածր մա­կար­դակ­նե­րը կապ­ված են ոչ պրո­լի­ֆե­րա­տիվ, ի­սկ HbA1c-ի բարձր մա­կար­դակ­նե­րը՝ պրո­լի­ֆե­րա­տիվ ԱՌ-ի հետ: Այս հան­գա­ման­քը հա­վա­նա­բար պայ­մա­նա­վոր­ված է պտ­ղի ա­րյան գլյու­կո­զի ազ­դե­ցու­թյան և HbA1c-ի նե­րար­գան­դային մե­տա­բո­լիկ փո­խա­կերպ­մամբ, ի­նչն իր հեր­թին թույլ է տա­լիս դի­տար­կել HbA1c-ի մա­կար­դա­կը ան­հաս­նե­րի մոտ որ­պես ԱՌ-ի պո­տեն­ցի­ալ բի­ո­մար­կեր: Ը­ստ հե­ղի­նակ­նե­րի՝ ան­հրա­ժեշտ են լայ­նա­ծա­վալ ա­ռա­ջա­հա­յաց հե­տա­զո­տու­թյուն­ներ HbA1c-ի և ԱՌ-ի մա­կար­դակ­նե­րի միջև փոխ­կապ­վա­ծու­թյու­նը հաս­տա­տե­լու հա­մար [45]:­

Ա­րյան լի­պիդ­ներ­

ԱՌ-ի վրա լի­պի­դային փո­խա­նա­կու­թյան խան­գա­րում­նե­րի ազ­դե­ցու­թյան վե­րա­բե­րյալ ու­սում­նա­սի­րու­թյուն­նե­րը սա­կա­վա­թիվ են [46]:

­Հե­տա­զոտ­վել է ա­դի­պո­նեկ­տի­նի (APN) և ԱՌ-ի զար­գաց­ման միջև կա­պը [46-49]: Ճար­պաբ­ջիջ­ներն ար­տադ­րում են ներ­ծին կեն­սաակ­տիվ սպի­տա­կուց՝ լի­պո­կա­լին, ո­րը կար­գա­վո­րում է լի­պիդ­նե­րի և գլյու­կո­զի նյու­թա­փո­խա­նա­կու­թյու­նը՝ նպաս­տե­լով ճար­պաթ­թու­նե­րի օք­սի­դաց­մա­նը և ար­գե­լա­կե­լով լի­պիդ­նե­րի սին­թե­զը՝ այդ­պի­սով նվա­զեց­նե­լով ա­րյան մեջ տրիգ­լի­ցե­րիդ­նե­րի և խո­լես­տե­րի­նի մա­կար­դա­կը: Ու­սում­նա­սի­րու­թյուն­նե­րը ցույց են տվել, որ ԱՌ-ով ան­հաս նո­րա­ծին­ներն ու­նեն APN-ի ա­վե­լի ցածր մա­կար­դակ՝ հա­մե­մա­տած ա­ռողջ ան­հաս նո­րա­ծին­նե­րի հետ [46,47]:

­Լի­պո­կա­լի­նը կա­րող է ար­գե­լա­կել նե­ո­վաս­կու­լյա­րի­զա­ցի­ան՝ կար­գա­վո­րե­լով ու­ռուց­քի մե­ռու­կաց­ման գոր­ծոն-α-ի (TNF-α), IGF-1-ի, եր­կա­րաշղ­թա բազ­մաչ­հա­գե­ցած օ­մե­գա-3 ճար­պաթ­թու­նե­րի (ω-3 LCPUFAs) և VEGF-ի մա­կար­դակ­նե­րը շի­ճու­կում՝ դրա­նով ի­սկ ար­գե­լա­կե­լով ԱՌ-ի ա­ռա­ջա­ցու­մը և զար­գա­ցու­մը: Ա­վե­լին, վա­ղա­ժամ ծնուն­դը հան­գեց­նում է այն­պի­սի գոր­ծոն­նե­րի պտուղ-ըն­կեր­քային տրանս­ֆու­զի­այի նվազ­մա­նը, ի­նչ­պի­սիք են IGF-1, ω-3 LCPUFA-նե­րը և APN-ը։ Սա հան­գեց­նում է ան­հաս նո­րա­ծին­նե­րի մոտ նյու­թա­փո­խա­նա­կու­թյան խան­գա­րում­նե­րի, ին­սու­լի­նային հա­մա­կար­գի ան­հա­սու­թյան և ին­սու­լի­նա­կա­յու­նու­թյան: ԱՌ-ով ե­րե­խա­նե­րի մոտ լի­պիդ­նե­րի և լի­պո­կա­լի­նի մա­կար­դակ­նե­րի ազ­դե­ցու­թյան վե­րա­բե­րյալ ու­սում­նա­սի­րու­թյուն­նե­րը սա­կա­վա­թիվ են, ի­նչն ը­նդ­գծում է լրա­ցու­ցիչ հե­տա­զո­տու­թյուն­նե­րի ան­հրա­ժեշ­տու­թյու­նը [46,47,49]:­

 

Ա­պե­լին

Ա­պե­լի­նը ան­գի­ո­գեն գոր­ծոն է, ո­րը ա­պե­լին-Էյ-Փի-Ջեյ (apelin-APJ) հա­մա­կար­գի մի մասն է: Այն հան­դի­պում է ա­նո­թային էն­դո­թե­լային բջիջ­նե­րում և իր դերն ու­նի ցան­ցա­թա­ղան­թի ան­գի­ո­գե­նե­զում: Այ­նո­ւա­մե­նայ­նիվ, շի­ճու­կում ա­պե­լի­նի մա­կար­դակ­նե­րի և ԱՌ-ի միջև փոխ­կա­պակց­վա­ծու­թյան շուրջ հե­տա­զո­տու­թյուն­նե­րը հա­կա­սա­կան ար­դյունք­ներ են տվել: Ճա­նը և հա­մա­հեղ. (2022) ԱՌ-ով նո­րա­ծին­նե­րի պլազ­մա­յում ա­պե­լի­նի մա­կար­դա­կի տար­բե­րու­թյուն չեն հայտ­նա­բե­րել ա­ռանց ԱՌ-ի նո­րա­ծին­նե­րի հա­մե­մա­տու­թյամբ [20]:

Ըստ Ֆեն­գի և հա­մա­հեղ. (2023)՝ ար­դյունք­նե­րի տա­րաբ­նու­թու­թյան գոր­ծում կա­րող է ո­րո­շիչ լի­նել ը­նտ­րան­քի բնու­թագ­րե­րի ան­հա­մա­պա­տաս­խա­նու­թյուն­նե­րը, այդ թվում՝ ԳՏ-ն և նմու­շի գնա­հատ­ման ժա­մա­նակ­նե­րը [19]:­

 

Այլ գոր­ծոն­ներ

­Կա­տար­գի­նայի և հա­մա­հեղ. (2018) ու­սում­նա­սի­րու­թյու­նը միտ­ված է ե­ղել ԱՌ-ի ժա­մա­նակ դո­ֆա­մի­նի և նո­րէ­պի­նեֆ­րի­նի կող­մից ան­գի­ո­գե­նե­զի կար­գա­վոր­ման հե­տա­զոտ­մա­նը: Ցան­ցա­թա­ղան­թում դո­ֆա­մի­նի մա­կար­դա­կի հա­րա­բե­րա­կան նվա­զու­մը և նո­րէ­պի­նեֆ­րի­նի հա­րա­բե­րա­կան ա­ճը փոր­ձա­րա­րա­կան ԱՌ­-ով առ­նետ­նե­րի ձա­գե­րի մոտ նե­ո­վաս­կու­լյա­րի­զա­ցի­այի գա­գաթ­նա­կե­տին հաս­տա­տում են նո­րէ­պի­նեֆ­րի­նի պրոան­գի­ո­գեն և դո­ֆա­մի­նի հա­կաան­գի­ո­գեն հատ­կու­թյուն­նե­րը ԱՌ-ի զար­գաց­ման II փու­լում: Այ­դու­հան­դերձ, ԱՌ-ի ախ­տա­բա­նա­կան նե­ո­վաս­կու­լյա­րի­զա­ցի­այի մեջ դրանց մաս­նակ­ցու­թյան մե­խա­նիզմ­նե­րի պար­զա­բա­նու­մը պա­հան­ջում է հե­տա­գա հե­տա­զո­տու­թյուն­ներ [50]:­

Առ­նետ­նե­րի թթ­ված­նով ­մա­կած­ված ռե­տի­նո­պա­թի­այի մո­դե­լով կա­տար­ված հե­տա­զո­տու­թյու­նը ցույց է տվել, որ են­թա­ցան­ցա­թա­ղան­թային ­լեն­տի­վի­րու­սային գե­նային թե­րա­պի­այի մի­ջո­ցով Մյու­լե­րի բջիջ­նե­րում VEGF-ի է­քսպ­րե­սի­այի նվա­զե­ցու­մը հան­գեց­նում է ­կո­րի­զի  ար­տա­քին շեր­տի բա­րակ­ման և VEGF-ի ո­րոշ ձևե­րի ար­տա­զատ­ման նվազ­ման [51]։ Այս տվյալ­նե­րը վկա­յում են, որ հա­կա-VEGF թե­րա­պի­այի ճշգ­րիտ դո­զա­վո­րու­մը կա­րող է պահ­պա­նել VEGF-ի նյար­դա­պատշ­պան դե­րը՝ մի­ա­ժա­մա­նակ կան­խե­լով VEGF-ի ա­վել­ցու­կային ակ­տի­վու­թյամբ պայ­մա­նա­վոր­ված ան­նոր­մալ ան­գի­ո­գե­նե­զը: Բա­ցի VEGF-ից, Մյու­լե­րի բջիջ­նե­րի կող­մից ար­տադր­վում են այլ գոր­ծոն­ներ, ո­րոնք կապ­վում են ցան­ցա­թա­ղան­թի էն­դո­թե­լային բջիջ­նե­րի ըն­կա­լիչ­նե­րի հետ: Մաս­նա­վո­րա­պես, Մյու­լե­րի բջիջ­նե­րից ստաց­ված Նոր­րին լի­գան­դը կապ­վում է էն­դո­թե­լային FZD4-ի հետ՝ ակ­տի­վաց­նե­լով ազ­դան­շա­նային ու­ղի, ո­րն ազ­դում է ցան­ցա­թա­ղան­թի ա­նո­թա­վոր­ման վրա [9]:

­Ժա­մա­նա­կա­կից հա­կա-VEGF մի­ջոց­նե­րը չեն թի­րա­խա­վո­րում ազ­դան­շա­նային մե­խա­նիզմ­նե­րը ա­նո­մալ բա­ժան­վող էն­դո­թե­լի բջիջ­նե­րում, այլ կա­պում են ա­պա­կեն­ման մարմ­նի մեջ ար­տադր­վող VEGF-ի բարձր կոն­ցենտ­րա­ցի­ա­նե­րը: Ո­րոշ հա­կա-VEGF գոր­ծոն­ներ ար­տա­հո­սում են հա­մա­կար­գային շր­ջա­նա­ռու­թյուն և կապ­վում շի­ճու­կի կամ պլազ­մայի VEGF-ի հետ [52]: Բևա­ցի­զու­մա­բի չա­փա­բաժ­նի դե­էս­կա­լա­ցի­ային նվիր­ված ու­սում­նա­սի­րու­թյան հե­ղի­նակ­նե­րը հա­ղոր­դել են պլազ­մա­յում VEGF-ի մա­կար­դա­կի ի­ջեց­ման մա­սին այն նո­րա­ծին­նե­րի մոտ, ո­րոնց կա­տար­վել է բևա­ցի­զու­մա­բի նե­րար­կում ա­պա­կեն­ման մարմ­նի մեջ, սա­կայն նշա­նա­կա­լի կապ չի հայտ­նա­բեր­վել 2 կամ 4 շա­բաթ­վա ըն­թաց­քում ըն­դուն­ված չա­փա­բաժ­նի և պլազ­մայի VEGF մա­կար­դակ­նե­րի միջև [52]: Վեր­ջին­ներս ա­ճում են ԱՌ-ի՝ Ա­ՀԱՌ-ի զար­գաց­մա­նը զու­գըն­թաց [53]։ Շար­մայի և հա­մա­հեղ. (2020) հա­մա­ձայն՝ լա­զե­րային թե­րա­պի­ան նույն­պես նվա­զեց­նում է հա­մա­կար­գային VEGF մա­կար­դակ­նե­րը, սա­կայն տվյալ նվա­զու­մը բնո­րոշ­վում է հա­մե­մա­տա­բար ցածր լայ­նույ­թով [54]: Այս բա­ցա­հայ­տում­նե­րը ցույց են տա­լիս, որ ծանր ԱՌ-ի և Ա­ՀԱՌ-ի դեպ­քում շր­ջա­նառ­վող VEGF-ի մի մա­սը կա­րող է ար­տա­զատ­վել աչ­քի կող­մից: Ֆիդ­լե­րը և հա­մա­հեղ. (2020), Շտա­լը և հա­մա­հեղ. (2019) ի­րենց ու­սում­նա­սի­րու­թյուն­նե­րում չեն գրան­ցել պլազ­մայի VEGF-ի մա­կար­դա­կի տար­բե­րու­թյուն ռա­նի­բի­զու­մա­բի նե­րար­կու­մից 2 շա­բաթ ան­ց՝ լա­զե­րային թե­րա­պի­այի հա­մե­մատ [55,56]։ Տվյալ ար­դյուն­քը կա­րող է պայ­մա­նա­վոր­ված լի­նել ռա­նի­բի­զու­մա­բի կի­սա­դուրս­բեր­ման ա­վե­լի կարճ պար­բե­րու­թյամբ՝ հա­մե­մա­տած այլ դե­ղա­մի­ջոց­նե­րի հետ: Չնա­յած լա­զե­րային բուժ­ման հա­մե­մա­տու­թյամբ աֆ­լի­բեր­ցեպ­տի կի­րա­ռու­մը չի բա­վա­րա­րել սպաս­ված ար­դյունք­նե­րը, այ­նո­ւա­մե­նայ­նիվ, այն այժմ ըն­դուն­ված է Ա­ՄՆ Պա­րե­նի և դե­ղո­րայ­քի վար­չու­թյան (ՊԴՎ կամ FDA) կող­մից ԱՌ-ով նո­րա­ծին­նե­րի բուժ­ման հա­մար: Նո­րա­ծին­նե­րի կամ ե­րե­խա­նե­րի մոտ թթ­ված­նային սթ­րե­սի պայ­ման­նե­րում ցան­ցա­թա­ղան­թի ան­գի­ո­գե­նե­զի վրա հա­կա-VEGF մի­ջոց­նե­րի ազ­դե­ցու­թյու­նը գնա­հա­տե­լու հա­մար ան­հրա­ժեշտ են լրա­ցու­ցիչ ու­սում­նա­սի­րու­թյուն­ներ [57]:

­

Բոր­բո­քային գոր­ծոն­ներ

­Բոր­բո­քային գոր­ծոն­նե­րի ու­սում­նա­սի­րու­թյու­նը հս­տա­կեց­րել է ԱՌ-ի ախ­տա­ծա­գու­մը և պատ­ճա­ռա­գի­տու­թյու­նը [58-61]:

Հ­ղի­ու­թյան ըն­թաց­քում, ի­նչ­պես մայ­րա­կան, այն­պես էլ նո­րած­նային օր­գա­նիզ­մի հա­մա­կար­գային բոր­բո­քում­նե­րը մե­ծաց­նում են ԱՌ-ի վտան­գը [62]: Բա­ցի դրա­նից, մայ­րա­կան օր­գա­նիզ­մի բոր­բո­քային ար­ձա­գան­քը նա­խածնն­դյան շր­ջա­նում և ան­հաս ե­րե­խայի օր­գա­նիզ­մի ար­ձա­գան­քը հետծնն­դյան շր­ջա­նում կապ­ված է ԱՌ-ի զար­գաց­ման հետ: Նա­խածնն­դյան բոր­բո­քու­մը հիմ­նա­կա­նում հյուս­վա­ծա­բա­նո­րեն հաս­տատ­ված խո­րի­ոամ­նի­ո­նիտ է, ի­սկ նո­րած­նի հետծնն­դյան բոր­բո­քու­մը հիմ­նա­կա­նում պայ­մա­նա­վոր­ված է վա­ղա­ժամ ծնն­դա­բե­րու­թյան հետ կապ­ված սեպ­սի­սով: Վեր­ջինս տա­րած­ված բոր­բո­քային վի­ճակ է պե­րի­նա­տալ շր­ջա­նում: Այն մայ­րա­կան օր­գա­նիզ­մի ռե­ակ­ցի­ան է ար­գան­դում գտն­վող ամ­նի­ո­տիկ մեմբ­րա­նի խո­րի­ո­նային և ըն­կեր­քային թա­ղանթ­նե­րի վա­րա­կին, ը­նդ ո­րում, բակ­տե­րի­ալ վա­րա­կը դիտ­վում է որ­պես խո­րի­ոամ­նի­ո­նի­տի ա­ռաջ­նային պատ­ճառ [63]: Թե՛ մոր, թե՛ պտ­ղի բոր­բո­քային ար­ձա­գան­քը ծանր ԱՌ-ի զար­գաց­ման ա­ռաջ­նային ռիս­կի գոր­ծոն է [62]:

­Սեպ­սի­սը հա­մա­կար­գային բոր­բո­քային ար­ձա­գանք­ման հա­մախ­տա­նի­շի տե­սակ է, ո­րն ա­ռա­ջա­նում է վա­րա­կային հա­րու­ցիչ­նե­րի (այդ թվում՝ բակ­տե­րի­ա­ներ, վի­րուս­ներ և նա­խա­կեն­դա­նի­ներ) ներ­գոր­ծու­թյան հետ­ևան­քով: Վան­գի և հա­մա­հեղ. (2019) կող­մից կա­տար­ված մե­տա­վեր­լու­ծու­թյու­նը բա­ցա­հայ­տել է է­ա­կան կապ սեպ­սի­սի և ԱՌ-ի զար­գաց­ման միջև [64]: Ը­նդ ո­րում, նո­րած­նային սեպ­սի­սի վաղ սկիզ­բը կո­ռե­լյաց­վում է ծանր ԱՌ-ի հետ։ Ի հա­վե­լումն, վա­ղա­ժամ նո­րած­նային սեպ­սի­սի դեպ­քե­րի մե­ծա­մաս­նու­թյու­նը կապ­ված է նե­րար­գան­դային վա­րա­կի հետ, ին­չը ցույց է տա­լիս պո­տեն­ցի­ալ կապ մայ­րա­կան օր­գա­նիզ­մի հա­մա­կար­գային բոր­բոք­ման և նրանց ե­րե­խա­նե­րի մոտ ԱՌ-ի բարձր ռիս­կի միջև [65]։ Ման­կա­կան սեպ­սի­սը կապ­ված է ԱՌ-ի, հատ­կա­պես, ծանր ԱՌ-ի, զար­գաց­ման հետ [64,65]։ Վան­գի և հա­մա­հեղ. (2019) վե­րոն­շյալ մե­տա­վեր­լու­ծու­թյան ար­դյուն­քում եզ­րա­կաց­րել են, որ սեպ­սի­սը սեր­տո­րեն կապ­ված է ԱՌ-ի ծան­րու­թյան աս­տի­ճա­նի հետ հի­վան­դու­թյան ցան­կա­ցած փու­լում, հատ­կա­պես ծանր ԱՌ-ի դեպ­քում (III-V փու­լեր). ախ­տա­ծին ման­րէ­նե­րի և դրանց տոք­սին­նե­րի կող­մից ա­նո­թային էն­դո­թե­լի վնաս­ման հետ­ևան­քով բարձ­րա­նում է ա­նոթ­նե­րի պա­տե­րին լեյ­կո­ցիտ­նե­րի ադ­հե­զի­այի և ցան­ցա­թա­ղան­թի մանր ա­նոթ­նե­րի մեջ միկ­րոթ­րոմբ­նե­րի ձևա­վոր­ման վտան­գը: Վեր­ջին­ներս խա­թա­րում են ա­րյան հոս­քը և ա­ռա­ջաց­նում ա­նո­թային ար­տա­հոսք: Բա­ցի դրա­նից, տվյալ կոն­տի­գեն­տի մոտ թերճնշ­ման պատ­ճա­ռով մե­ծա­նում է շն­չա­ռա­կան ան­բա­վա­րա­րու­թյան հա­վա­նա­կա­նու­թյու­նը։ Ար­դյուն­քում հետ­սեպ­սի­սային թերճն­շու­մը և հի­պօք­սի­ան ազ­դում են ցան­ցա­թա­ղան­թի պեր­ֆու­զի­այի վրա և խո­րաց­նում ցան­ցա­թա­ղան­թի ի­շե­մի­ան [64]:

­Նեյտ­րո­ֆիլ­նե­րի քա­նա­կը բոր­բոք­ման ա­մե­նաու­ղիղ ցու­ցա­նիշն է: Մի հե­տա­զո­տու­թյուն ցույց է տվել, որ ԱՌ-ով վա­ղա­ժամ նո­րա­ծին­ներն ի­րենց ա­ռա­ջին ամ­սում ու­նե­նում են նեյտ­րո­ֆիլ­նե­րի ա­վե­լի մեծ քա­նակ, քան ա­ռողջ վա­ղա­ժամ նո­րա­ծին­նե­րը։ Նեյտ­րո­ֆիլ-լիմ­ֆո­ցիտ հա­րա­բե­րակ­ցու­թյու­նը և թրոմ­բո­ցիտ-լիմ­ֆո­ցիտ հա­րա­բե­րակ­ցու­թյու­նը պո­տեն­ցի­ալ բոր­բո­քային մար­կեր­ներ են ԱՌ-ի ախ­տո­րոշ­ման և կան­խա­տես­ման հա­մար [66,67]:

­Հա­մա­կար­գային ի­մու­նա­բոր­բո­քային ցու­ցի­չը (SII) հա­մե­մա­տա­բար նոր ցու­ցա­նիշ է, ո­րն ի սկզ­բա­նե օգ­տա­գործ­վել է որ­պես լյար­դաբջ­ջային կար­ցի­նո­մայի կան­խա­տես­ման ցու­ցիչ: Սա­կայն, այն այժմ օգ­տա­գործ­վում է նաև բոր­բո­քային հի­վան­դու­թյուն­նե­րի ախ­տո­րոշ­ման ժա­մա­նակ [68]: SII-ը հաշ­վարկ­վում է լիմ­ֆո­ցիտ­նե­րի, նեյտ­րո­ֆիլ­նե­րի և թրոմ­բո­ցիտ­նե­րի քա­նա­կից, ո­րոնք ներ­կա­յաց­նում են հո­մե­ոս­տա­տիկ հա­վա­սա­րակշ­ռու­թյու­նը բոր­բո­քային, ի­մու­նային և թրոմ­բո­տիկ վի­ճակ­նե­րի միջև [69]։ SII­-ը հաշ­վարկ­վում է հետ­ևյալ կերպ. թրոմ­բո­ցիտ­նե­րի քա­նակ × նեյտ­րո­ֆիլ­նե­րի քա­նակ/­լիմ­ֆո­ցիտ­նե­րի քա­նակ [70]։ Ակ­դո­գա­նը և հա­մա­հեղ. (2021) ա­ռա­ջին­նե­րից է­ին, որ ներ­կա­յաց­րե­ցին SII-ը որ­պես ԱՌ-ի զար­գաց­ման կան­խա­տես­ման գոր­ծոն: Նրանք պար­զել են, որ ԱՌ-ով վա­ղա­ժամ նո­րա­ծին­ներն ու­նե­նում են զգա­լի­ո­րեն ա­վե­լի բարձր SII, քան վա­ղա­ժամ նո­րա­ծին­ներն ա­ռանց ԱՌ-ի [66]: Է­կին­ջի­ի և հա­մա­հեղ. (2023) ու­սում­նա­սի­րու­թյու­նը ար­ձա­նագ­րել է, որ C-ռե­ակ­տիվ սպի­տա­կուց/ալ­բու­մին հա­րա­բե­րակ­ցու­թյու­նը (CAR) կա­րող է ծա­ռայել որ­պես ԱՌ-ի զար­գաց­ման մար­կեր [71]: Կյան­քի ա­ռա­ջին ա­մս­վա ըն­թաց­քում CAR-ը զգա­լի­ո­րեն ա­վե­լի բարձր է լի­նում ԱՌ-ով վա­ղա­ժամ նո­րա­ծին­նե­րի մոտ, քան ա­ռանց ԱՌ-ի, և CAR-ը նույն­պես զգա­լի­ո­րեն ա­վե­լի բարձր է ե­ղել բուժ­վող­նե­րի մոտ, քան չբուժ­ված­նե­րի խմ­բում, ին­չը են­թադ­րում է, որ կա­րող է լի­նել կապ հետծնն­դյան բոր­բո­քային վի­ճակ­նե­րի և ԱՌ-ի ծան­րու­թյան միջև:

Գ­րի­նը և հա­մա­հեղ. (2023) վե­րա­նայել են ին­տեր­լեյ­կին-1ի (IL-1) ըն­տա­նի­քի ցի­տո­կին­նե­րի ներգ­րավ­վա­ծու­թյու­նը պե­րի­նա­տալ բոր­բոք­ման մեջ՝ թի­րա­խա­վո­րե­լով դրանք՝ բոր­բո­քային հի­վան­դու­թյուն­նե­րի ան­վտանգ և ար­դյու­նա­վետ բու­ժում ի­րա­կա­նաց­նե­լու նպա­տա­կով [72]։

ԱՌ-ով և ա­ռանց ԱՌ-ի նո­րա­ծին­նե­րի ա­պա­կեն­ման մարմ­նի և ար­ցուն­քի նմուշ­նե­րի հե­տա­զո­տու­թյա­նը նվիր­ված աշ­խա­տանք­նե­րում հի­վանդ­նե­րի մոտ գրանց­վել են բոր­բո­քային փո­փո­խու­թյուն­ներ: Լա­զե­րային բուժ­ման ըն­թաց­քում ծանր ԱՌ-ով նո­րա­ծին­նե­րից նմու­շա­ռած ա­պա­կեն­ման մարմ­նի հե­ղու­կի մեջ գրանց­վել է միկ­րոգ­լի­այի ա­վե­լի ակ­տի­վաց­ված բջիջ­նե­րի և մակ­րո­ֆա­գե­րի առ­կա­յու­թյուն, ի­նչ­պես նաև ցի­տո­կին­նե­րի՝ նե­րա­ռյալ IL-1-ի ըն­կա­լիչ­նե­րի ներ­հա­կոր­դի (IL-1Ra) պա­րու­նա­կու­թյան ա­ճ՝ հա­մե­մա­տած վե­րահս­կիչ խմ­բի՝ բնա­ծին կա­տա­րակ­տով նո­րա­ծին­նե­րից վերց­ված նմուշ­նե­րի հետ [73]:

­Հե­տաքր­քիր է, որ ծանր ԱՌ-ով նո­րա­ծին­նե­րի ար­ցունք­ներն ու­նե­ցել են հա­կա­բոր­բո­քային IL-1Ra-ի զգա­լի­ո­րեն ա­վե­լի բարձր կոն­ցենտ­րա­ցի­ա՝ հա­մե­մա­տած թեթև կամ ա­ռանց ԱՌ-ի նո­րա­ծին­նե­րի հետ, ին­չը մատ­նան­շում է կար­գա­վո­րող մե­խա­նիզ­մի առ­կա­յու­թյու­նը [73]:

IL-33-ի դե­րը ԱՌ-ի ախ­տա­ծագ­ման մեջ մնում է ան­հայտ: Այ­նո­ւա­մե­նայ­նիվ, IL-33-ի ա­վե­լա­ցու­մը կապ­ված է ծանր ԱՌ-ի հետ, ին­չը են­թադ­րում է, որ IL-33-ը կա­րող է օգ­տա­գործ­վել որ­պես ԱՌ-ի բի­ո­մար­կեր: Մինչև 32 շա­բա­թա­կան վա­ղա­ժամ ծնն­դա­բե­րու­թյու­նից մինչև 1500 գ քա­շով ծն­ված նո­րա­ծին­նե­րի մոտ ի­րա­կա­նաց­ված դի­տար­կու­մային հե­տա­զո­տու­թյան ժա­մա­նակ IL-33-ը գնա­հատ­վել է պոր­տա­լա­րի ա­րյան և շի­ճու­կի մեջ ԱՌ-ով նո­րա­ծին­նե­րի մոտ լա­զե­րային բու­ժումն ի­րա­կա­նաց­նե­լուց ա­ռաջ և հե­տո՝ հա­մե­մատ­վե­լով գես­տա­ցի­ոն տա­րի­քի և քա­շի հա­մադ­րե­լի ցու­ցա­նիշ­նե­րով վե­րահս­կիչ խմ­բի հետ: ԱՌ խմ­բում պոր­տա­լա­րի ա­րյան IL-33-ի մա­կար­դա­կի ցու­ցա­նիշ­նե­րը մոտ են ե­ղել վե­րահս­կիչ խմ­բի հա­մա­պա­տաս­խան ցու­ցա­նիշ­նե­րին, չնա­յած ԱՌ-ով նո­րա­ծին­նե­րի մոտ նախ­քան բու­ժու­մը վեր­ջի­նիս մա­կար­դա­կը 3.5 ան­գամ բարձր է ե­ղել վե­րահս­կիչ խմ­բի հա­մա­պա­տաս­խան ցու­ցա­նի­շի հա­մե­մա­տու­թյամբ, ին­չը կար­ևո­րում է IL-33-ի դե­րը որ­պես ԱՌ-ի բի­ո­մար­կե­րի [74]: Նմա­նա­պես, IL-37-ի գոր­ծա­ռույ­թը ԱՌ-ի ախ­տա­ծագ­ման մեջ նույն­պես պարզ չէ, քա­նի որ մի­այն մեկ ու­սում­նա­սի­րու­թյան մեջ է նկա­րագր­ված ռե­կոմ­բի­նանտ IL-37-ի օգ­տա­գոր­ծու­մը մկ­նե­րի ԱՌ մո­դե­լում [75]: Մկ­նե­րին, ո­րոնք հետծնն­դյան 7-ից մինչև 12-րդ օ­րը մե­ծա­ցել են 75% օք­սի­գե­նա­ցի­այի պայ­ման­նե­րում, այ­նու­հետև վե­րա­դար­ձել են թթ­ված­նային նոր­մալ պայ­ման­ներ, նե­րարկ­վել են 1, 5 կամ 20 նգ/գ մարմ­նի քա­շի հաշ­վով IL-37 կամ պլա­ցե­բո հետծնն­դյան 12-րդ,14-րդ և 16-րդ օ­րե­րին։ 17-րդ օ­րը հե­տա­զոտ­ված աչ­քե­րը ցույց են տվել, որ IL-37-ով բուժ­վող­նե­րի մոտ ա­վե­լա­ցել է նե­ո­վոս­կու­լյա­րի­զա­ցի­ան, ին­չը են­թադ­րում է, որ IL-37-ը խթա­նում է ախ­տա­բա­նա­կան ան­գի­ո­գե­նե­զը: Հա­կա-IL-37 ստա­ցած են­թախմ­բում այս ազ­դե­ցու­թյունն ար­գե­լակ­վել է [75]:

IL-6-ը բոր­բո­քան­պաստ ցի­տո­կին է, ո­րը դեր է խա­ղում բոր­բո­քային և ի­մու­նային պա­տաս­խան­նե­րի մեջ և հան­դի­սա­նում է բոր­բոք­ման մա­սին վկայող հիմ­նա­կան վաղ ցու­ցի­ա­նի­շը: IL-8-ն ու­նի բազ­մա­թիվ գոր­ծա­ռույթ­ներ, ո­րոնց թվում են նեյտ­րո­ֆիլ­նե­րի կու­տա­կու­մը բոր­բոք­ման վայ­րե­րում, բջիջ­նե­րի ադ­հե­զի­ան, ու­ռուց­քի ա­ճը, ան­գի­ո­գե­նե­զը, նեյ­րոն­նե­րի պաշտ­պա­նու­թյու­նը և ու­ղե­ղային հյուս­ված­քի զար­գա­ցու­մը [61,76]։

­Հելգ­րե­նը և հա­մա­հեղ. (2018) ու­սում­նա­սի­րել են բոր­բո­քային գոր­ծոն­նե­րի և IGF-1-ի մա­կար­դակ­նե­րի և ԱՌ-ի միջև կա­պը՝ ցույց տա­լով, որ բոր­բո­քային գոր­ծոն­ներն ո­ւղ­ղա­կի­ո­րեն կամ ա­նուղ­ղա­կի­ո­րեն ազ­դում են ԱՌ-ի զար­գաց­ման վրա [77]:

­Բոր­բո­քան­պաստ ցի­տո­կին­նե­րի բարձր (IL-6, IL-8, TNF-α) և IGFBP-3-ի զգա­լի­ո­րեն ցածր մա­կար­դակ­նե­րը կապ­ված են ԱՌ-ի զար­գաց­ման և խո­րաց­ման հետ [22]:

­Հետծնն­դյան բոր­բո­քան­պաստ ցի­տո­կին­նե­րի կոն­ցենտ­րա­ցի­ա­նե­րի բարձ­րա­ցու­մը կապ­ված է IGF-1-ի մա­կար­դակ­նե­րի և ԱՌ-ի հետ­զար­գաց­ման հետ, քա­նի որ բոր­բո­քային գոր­ծոն­նե­րը կա­րող են ար­գե­լա­կել IGF-1 ու­ղու ո­րոշ բա­ղադ­րիչ­ներ: Շատ ցի­տո­կին­ներ IGF-1-ի հետ կի­սում են ազ­դան­շա­նային բա­ղադ­րիչ­նե­րը, ի­նչ­պի­սիք են ար­տաբջ­ջային ազ­դան­շա­նով կար­գա­վոր­վող կի­նազ 1/2-ը և մի­տո­գեն-ակ­տի­վաց­ված պրո­տե­ին կի­նա­զը: Հե­տա­զո­տու­թյուն­նե­րը պար­զել են, որ ամ­նի­ո­տիկ հե­ղու­կում IL-6 և IL-8 բոր­բո­քային գոր­ծոն­նե­րը կապ­ված են ԱՌ-ի զար­գաց­ման բարձր ռիս­կի հետ [58,78]: Սա հա­մա­հունչ է նա­խորդ ու­սում­նա­սի­րու­թյան ար­դյունք­նե­րին, ո­րոնք են­թադ­րել են, որ պլազ­մա­յում IL-6 մա­կար­դա­կի բարձ­րա­ցու­մը կա­րող է հան­դես գալ որ­պես ծանր աս­տի­ճա­նի ԱՌ-ի ռիս­կի գոր­ծոն և լա­զե­րային բուժ­ման ցու­ցում [59]: IL-6-ի ա­ճը զգա­լի­ո­րեն կապ­ված է ≥II փու­լի ԱՌ-ի զար­գաց­ման ռիս­կի հետ, ին­չը են­թադ­րում է դրա կար­ևո­րու­թյու­նը որ­պես ԱՌ-ի ռիս­կի կան­խա­տես­ման կեն­սա­մար­կեր [78]: Բուժ­ման ցու­ցում­ներ ու­նե­ցող ԱՌ-ով վա­ղա­ժամ նո­րա­ծին­նե­րի մոտ IL-8-ը զգա­լի­ո­րեն ա­վե­լի բարձր է, քան ա­ռանց բու­ժա­կան մի­ջամ­տու­թյան ԱՌ-ով հի­վանդ­նե­րի մոտ [58,61]:

Աբ­դել Սա­լամ Գո­մաաի և հա­մա­հեղ. (2021) հե­տա­զո­տու­թյան նպա­տա­կը ե­ղել է նո­րա­ծին­նե­րի մոտ ագ­րե­սիվ Ա­ՀԱՌ-ի զար­գաց­ման նա­խատ­րա­մադ­րող ռիս­կի գոր­ծոն­նե­րի բա­ցա­հայ­տու­մը: Ու­սում­նա­սի­րու­թյու­նը նե­րա­ռել է 1-ին կամ հե­տին 2-րդ գո­տու Ա­ՀԱՌ-ով 16 նո­րա­ծին­նե­րի: Վե­րահս­կիչ խմ­բում նե­րառ­վել են հղի­ու­թյան 34 շա­բա­թա­կան ժամ­կե­տով և II կամ ա­վե­լի ցածր փու­լի ԱՌ-ով հի­վանդ­ներ: Հե­ղի­նակ­նե­րը ստու­գել են նո­րա­ծին­նե­րի ծնն­դյան և հետծնն­դյան բնու­թագ­րե­րի վե­րա­բե­րյալ բժշ­կա­կան գրա­ռում­նե­րը. Ա­ՀԱՌ-ով հի­վանդ­ներն ու­նե­ցել են հա­վաս­տի­ո­րեն ա­վե­լի եր­կա­րատև կո­ֆե­ի­նային թե­րա­պի­ա, ա­վե­լի ցածր քաշ (ԳՏ-ի հա­մար) և բակ­տե­րե­մի­այով ա­վե­լի բարձր հի­վան­դա­ցու­թյուն՝ ԱՌ-ով հի­վանդ­նե­րի հա­մե­մա­տու­թյամբ: Կրկ­նա­կի բու­ժում պա­հան­ջող Ա­ՀԱՌ-ով հի­վանդ­նե­րը ստա­ցել են ա­վե­լի եր­կա­րատև ի­նոտ­րոպ բու­ժում, պլազ­մայի ա­վե­լի շատ փոխ­նե­րար­կում­ներ, ու­նե­ցել են ներ­փո­րո­քային ա­րյու­նա­զե­ղում և շի­ճու­կում հե­մոգ­լո­բի­նի ա­վե­լի ցածր մա­կար­դակ [79]:

­

ԵԶ­ՐԱ­ԿԱ­ՑՈՒԹՅՈՒՆ

Չ­նա­յած ԱՌ-ի ախ­տա­բա­նա­կան հիմ­քե­րի, ի­նչ­պես նաև ԱՌ-ի և Ա­ՀԱՌ-ի կլի­նի­կա­կան դրս­ևո­րում­նե­րի ու­սում­նա­սի­րու­թյա­նը նվիր­ված բազ­մա­զան հե­տա­զո­տու­թյուն­նե­րին, ԱՌ-ի և Ա­ՀԱՌ-ի զար­գաց­մա­նը նպաս­տող նա­խատ­րա­մադ­րող գոր­ծոն­նե­րը, դրանց փո­խազ­դե­ցու­թյան ա­ռանձ­նա­հատ­կու­թյուն­նե­րը և տվյալ նո­զո­լո­գի­ա­նե­րի պա­թո­գե­նե­զում ու­նե­ցած դե­րը շա­րու­նա­կում են մնալ թե­րի ու­սում­նա­սիր­ված։ Նշ­ված գոր­ծոն­նե­րի՝ ախ­տա­բա­նա­կան նե­ո­վաս­կու­լյա­րի­զա­ցի­այի ձևա­վոր­ման և խո­րաց­ման մե­խա­նիզմ­նե­րում ներգ­րավ­վա­ծու­թյան ամ­բող­ջա­կան բա­ցա­հայ­տու­մը պա­հան­ջում է հե­տա­գա հա­մա­պար­փակ և մե­ծա­ծա­վալ հե­տա­զո­տու­թյուն­ներ։ Վե­րոն­շյա­լը թե­լադ­րում է ԱՌ-ի և Ա­ՀԱՌ-ի զար­գաց­ման և հրահ­րող գոր­ծոն­նե­րի, ի­նչ­պես նաև, դրանց ազ­դե­ցու­թյան մե­խա­նիզմ­նե­րի հետ կա­պի ու­սում­նա­սի­րու­թյան ան­հրա­ժեշ­տու­թյու­նը, ի­նչն, ան­կաս­կած, կն­պաս­տի բուժ­ման տար­բե­րակ­ված և ա­վե­լի ար­դյու­նա­վետ մո­տե­ցում­նե­րի մշակ­մա­նը:

Բա­ցի դրա­նից, վեր­ջին 10 տա­րի­նե­րի գի­տա­կան գրա­կա­նու­թյան վեր­լու­ծու­թյան ար­դյունք­նե­րը փաս­տում են ռե­տի­նո­պա­թի­այի խնդ­րի՝ տե­սո­ղա­կան գոր­ծա­ռույթ­նե­րի հա­մար­ժեք ձևա­վոր­ման և զար­գաց­ման ա­պա­հով­մա­նը, ի­նչ­պես նաև ԱՌ-ի և Ա­ՀԱՌ-ի բուժ­ման ար­դյու­նա­վե­տու­թյան վրա ազ­դող գոր­ծոն­նե­րի խո­րաց­ված ու­սում­նա­սի­րու­թյա­նը միտ­ված վերջ­նա­կան լու­ծում­նե­րի ո­րոն­ման ան­հրա­ժեշ­տու­թյու­նը:

 

 

 

Գ­րա­կա­նություն

  1. Chawanpaiboon S, Vogel JP, Moller AB, et al. Global, regional, and national estimates of levels of preterm birth in 2014: a systematic review and modelling analysis. Lancet Glob Health. 2019;7(1):e37-e46.
  2. Katibeh M, Pakravan M, Yaseri M, et al. Prevalence and causes of visual impairment and blindness in central Iran; The Yazd Eye Study. J Ophthalmic Vis Res. 2015;10(3):279-285.
  3. Wood EH, Chang EY, Beck K, et al. 80 Years of vision: preventing blindness from retinopathy of prematurity. J Perinatol. 2021;41(6):1216-1224.
  4. Suelves AM, Shulman JP. Current screening and treatments in retinopathy of prematurity in the US. Eye Brain. 2016;8:37-43.
  5. Zhou J, Liu Z, Ying HY, Liu T. Aggressive posterior retinopathy of prematurity in a premature male infant. Case Rep Ophthalmol. 2017;8(2):396-400.
  6. Enríquez AB, Avery RL, Baumal CR. Update on anti-vascular endothelial growth factor safety for retinopathy of prematurity. Asia Pac J Ophthalmol (Phila). 2020;9(4):358-368.
  7. Alajbegovic-Halimic J, Zvizdic D, Alimanovic-Halilovic E, et al. Risk factors for retinopathy of prematurity in premature born children. Med Arch. 2015;69(6):409-413.
  8. Bellsmith KN, Brown J, Kim SJ, et al. Aggressive posterior retinopathy of prematurity: clinical and quantitative imaging features in a Large North American cohort. Ophthalmology. 2020;127(8):1105-1112.
  9. Hartnett ME. Pathophysiology of retinopathy of prematurity. Annu Rev Vis Sci. 2023;9:39-70.
  10. Strube YNJ, Wright KW. Pathophysiology of retinopathy of prematurity. Saudi J Ophthalmol. 2022;36(3):239-242.
  11. Selvam S, Kumar T, Fruttiger M. Retinal vasculature development in health and disease. Prog Retin Eye Res. 2018;63:1-19.
  12. Belin PJ, Lee AC, Greaves G, Kosoy J, Lieberman RM. The use of bevacizumab in pediatric retinal and choroidal disease: A review. Eur J Ophthalmol. 2019;29(3):338-347.
  13. Ma LL, Wang YY, Yang ZH, et al. Methodological quality (risk of bias) assessment tools for primary and secondary medical studies: what are they and which is better? Mil Med Res. 2020;7(1):7.
  14. Ottawa Hospital Research Institute. https://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp. Accessed: 07 Nov 2025.
  15. Zhou Y, Xu Y, Zhang X, et al. Plasma metabolites in treatment-requiring retinopathy of prematurity: Potential biomarkers identified by metabolomics. Exp Eye Res. 2020;199:108198.
  16. Zhou Y, Xu Y, Zhang X, et al. Plasma levels of amino acids and derivatives in retinopathy of prematurity. Int J Med Sci. 2021;18(15):3581-3587.
  17. Yang Y, Yang Q, Luo S, et al. Comparative Analysis Reveals Novel Changes in Plasma Metabolites and Metabolomic Networks of Infants With Retinopathy of Prematurity. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2022;63(1):28.
  18. Yang Y, Wu Z, Li S, et al. Targeted blood metabolomic study on retinopathy of prematurity. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2020;61(2):12.
  19. Feng J, Liang G, Gao W, et al. Plasma level of apelin as a promising factor for retinopathy of prematurity. Ophthalmic Res. 2023;66(1):377-383.
  20. Zhang Y, Feng J, Shao S, et al. Correlation between apelin and VEGF levels in retinopathy of prematurity: a matched case-control study. BMC Ophthalmol. 2022;22(1):342.
  21. Aydoğan S, Dilli D, Kabataş EU, et al. The Serum Levels of Asymmetric Dimethylarginine, Vascular Endothelial Growth Factor, and Insulin-Like Growth Factor-1 in Preterms with Retinopathy of Prematurity. Fetal Pediatr Pathol. 2022;41(4):634-639.
  22. Hellgren G, Lundgren P, Pivodic A, et al. Decreased Platelet Counts and Serum Levels of VEGF-A, PDGF-BB, and BDNF in Extremely Preterm Infants Developing Severe ROP. Neonatology. 2021;118(1):18-27.
  23. Sakamoto S, Putalun W, Vimolmangkang S, et al. Enzyme-linked immunosorbent assay for the quantitative/qualitative analysis of plant secondary metabolites. J Nat Med. 2018;72(1):32-42.
  24. Goswami B, Goyal M, Beri S, Garg R, Saili A, Jain A. Role of serum levels of vascular endothelial growth factor and its receptor in retinopathy of prematurity. Iran J Pediatr. 2015;25(4):e2373.
  25. Cakir B, Liegl R, Hellgren G, et al. Thrombocytopenia is associated with severe retinopathy of prematurity. JCI Insight. 2018;3(19):e99448.
  26. Lim ZD, Pheng E, Min ETL, Van Rostenberghe H, Shatriah I. Comparison of Mean Platelet Counts in Preterm Infants with and without Retinopathy of Prematurity. Int J Environ Res Public Health. 2021;18(7):3783.
  27. Hengartner T, Adams M, Pfister RE, et al. Associations between red blood cell and platelet transfusions and retinopathy of prematurity. Neonatology. 2020;117(5):1-7.
  28. Parrozzani R, Marchione G, Fantin A, et al. Thrombocytopenia as Type 1 ROP Biomarker: A Longitudinal Study. J Pers Med. 2021;11(11):1120.
  29. Korkmaz L, Baştuğ O, Özdemir A, et al. Platelet mass index can be a reliable marker in predicting the prognosis of retinopathy of prematurity in very preterm infants. Pediatr Neonatol. 2018;59(5):455-463.
  30. Reddy RM, Bhandary SV, Rao KA, et al. Assessment of role of platelet indices in the occurrence of retinopathy of prematurity. Middle East Afr J Ophthalmol. 2023;29(2):91-95.
  31. Şahinoğlu Keşkek N, Gülcan H, Yılmaz G, Akkoyun İ. Impact of platelet count in retinopathy of prematurity. Turk J Ophthalmol. 2020;50(6):351-355.
  32. Parrozzani R, Nacci EB, Bini S, et al. Severe retinopathy of prematurity is associated with early post-natal low platelet count. Sci Rep. 2021;11(1):891.
  33. Choręziak A, Szpecht D, Chmielarz-Czarnocińska A, Pawłowska I, Gotz-Więckowska A. The association of platelet counts with development and treatment for retinopathy of prematurity - is thrombocytopenia a risk factor?. Arch Med Sci. 2019;18(2):400-405.
  34. Akyüz Ünsal Aİ, Key Ö, Güler D, et al. Can Complete Blood Count Parameters Predict Retinopathy of Prematurity?. Turk J Ophthalmol. 2020;50(2):87-93.
  35. Jensen AK, Ying GS, Huang J, Quinn GE, Binenbaum G. Longitudinal study of the association between thrombocytopenia and retinopathy of prematurity. J AAPOS. 2018;22(2):119-123.
  36. Tsiftsoglou AS. Erythropoietin (EPO) as a key regulator of erythropoiesis, bone remodeling and endothelial transdifferentiation of multipotent mesenchymal stem cells (MSCs): implications in regenerative medicine. Cells. 2021;10(8):2140.
  37. Holm M, Morken TS, Fichorova RN, et al. Systemic inflammation-associated proteins and retinopathy of prematurity in infants born before the 28th week of gestation. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58(14):6419-6428.
  38. Vannadil H, Moulick PS, Khan MA, et al. Hyperglycaemia as a risk factor for the development of retinopathy of prematurity: A cohort study. Med J Armed Forces India. 2020;76(1):95-102.
  39. Mohsen L, Abou-Alam M, El-Dib M, et al. A prospective study on hyperglycemia and retinopathy of prematurity. J Perinatol. 2014;34(6):453-457.
  40. Vannadil H, Moulick PS, Khan MA, Shankar S, Kaushik J, Sati A. Hyperglycaemia as a risk factor for the development of retinopathy of prematurity: A cohort study. Med J Armed Forces India. 2020;76(1):95-102.
  41. Cakir B, Hellström W, Tomita Y, et al. IGF1, serum glucose, and retinopathy of prematurity in extremely preterm infants. JCI Insight. 2020;5(19):e140363.
  42. Esmail J, Sakaria RP, Dhanireddy R. Early hyperglycemia is associated with increased incidence of severe retinopathy of prematurity in extremely low birth weight infants. Am J Perinatol. 2024;41(S 01):e2842-e2849.
  43. Lei C, Duan J, Ge G, Zhang M. Association between neonatal hyperglycemia and retinopathy of prematurity: a meta-analysis. Eur J Pediatr. 2021;180(12):3433-3442.
  44. Kermorvant-Duchemin E, Le Meur G, Plaisant F, et al. Thresholds of glycemia, insulin therapy, and risk for severe retinopathy in premature infants: A cohort study. PLoS Med. 2020;17(12):e1003477.
  45. Movsas TZ, Muthusamy A. Feasibility of neonatal haemoglobin A1C as a biomarker for retinopathy of prematurity. Biomarkers. 2020;25(6):468-473.
  46. Fu Z, Lofqvist CA, Shao Z, et al. Dietary ω-3 polyunsaturated fatty acids decrease retinal neovascularization by adipose-endoplasmic reticulum stress reduction to increase adiponectin. Am J Clin Nutr. 2015;101(4):879-888.
  47. Fu Z, Yan W, Chen CT, et al. Omega-3/Omega-6 Long-Chain Fatty Acid Imbalance in Phase I Retinopathy of Prematurity. Nutrients. 2022;14(7):1333.
  48. Fu Z, Lundgren P, Pivodic A, et al. FGF21 via mitochondrial lipid oxidation promotes physiological vascularization in a mouse model of Phase I ROP. Angiogenesis. 2023;26(3):409-421.
  49. Fu Z, Gong Y, Löfqvist C, Hellström A, Smith LE. Review: adiponectin in retinopathy. Biochim Biophys Acta. 2016;1862(8):1392-1400.
  50. Катаргина ЛА, Хорошилова-Маслова ИП, Бондаренко НС и др. Ангиогенные свойства катехоламинов в аспекте патогенеза ретинопатии недоношенных. Российский офтальмологический журнал. 2018;11(4):49-54.
  51. Becker S, Wang H, Simmons AB, et al. Targeted Knockdown of Overexpressed VEGFA or VEGF164 in Müller cells maintains retinal function by triggering different signaling mechanisms. Sci Rep. 2018;8(1):2003.
  52. Hartnett ME, Wallace DK. Plasma levels of vascular endothelial growth factor after low-dose bevacizumab treatment for retinopathy of prematurity study-more questions than answers?-Reply. JAMA Ophthalmol. 2022;140(9):911-912.
  53. Hellgren KM, Tornqvist K, Jakobsson PG, et al. Ophthalmologic outcome of extremely preterm infants at 6.5 years of age: EXtremely PREterm infants in Sweden Study (EXPRESS). JAMA Ophthalmol. 2016;134(5):555-562.
  54. Sharma A, Shetty A, Reddy Y. Bevacizumab in retinopathy of prematurity: Concerns and adverse effects. Nepal J Ophthalmol. 2020;12(24):298-307.
  55. Fidler S, Stöhr W, Pace M, et al. Antiretroviral therapy alone versus antiretroviral therapy with a kick and kill approach, on measures of the HIV reservoir in participants with recent HIV infection (the RIVER trial): a phase 2, randomised trial. Lancet. 2020;395(10227):888-898.
  56. Stahl EA, Breen G, Forstner AJ, et al. Genome-wide association study identifies 30 loci associated with bipolar disorder. Nat Genet. 2019;51(5):793-803.
  57. Hartnett ME. Retinopathy of prematurity: evolving treatment with anti-vascular endothelial growth factor. Am J Ophthalmol. 2020;218:208-213.
  58. Woo SJ, Park JY, Hong S, et al. Inflammatory and angiogenic mediators in amniotic fluid are associated with the development of retinopathy of prematurity in preterm infants. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2020;61(5):42
  59. Park YJ, Woo SJ, Kim YM, et al. Immune and inflammatory proteins in cord blood as predictive biomarkers of retinopathy of prematurity in preterm infants. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019;60(12):3813-3820
  60. Borțea CI, Enatescu I, Dima M, et al. A prospective analysis of the retinopathy of prematurity correlated with the inflammatory status of the extremely premature and very premature neonates. Diagnostics (Basel). 2023;13(12):2105.
  61. Sehgal P, Narang S, Chawla D, et al. Systemic biomarkers of retinopathy of prematurity in preterm babies. Int Ophthalmol. 2023;43(5):1751-1759.
  62. Lynch AM, Berning AA, Thevarajah TS, et al. The role of the maternal and fetal inflammatory response in retinopathy of prematurity. Am J Reprod Immunol. 2018;80(3):e12986.
  63. Sugie M, Nawa N, Noguchi Y, et al. Stage III chorioamnionitis is associated with reduced risk of severe retinopathy of prematurity. J Pediatr. 2024;272:114085.
  64. Wang X, Tang K, Chen L, Cheng S, Xu H. Association between sepsis and retinopathy of prematurity: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2019;9(5):e025440.
  65. Huang J, Tang Y, Zhu T, et al. Cumulative evidence for association of sepsis and retinopathy of prematurity. Medicine (Baltimore). 2019;98(42):e17512.
  66. Akdogan M, Ustundag Y, Cevik SG, Dogan P, Dogan N. Correlation between systemic immune-inflammation index and routine hemogram-related inflammatory markers in the prognosis of retinopathy of prematurity. Indian J Ophthalmol. 2021;69(8):2182-2187.
  67. Obata S, Matsumoto R, Kakinoki M, et al. Blood neutrophil-to-lymphocyte ratio as a risk factor in treatment for retinopathy of prematurity. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2023;261(4):951-957.
  68. Dziedzic EA, Gąsior JS, Tuzimek A, et al. The association between serum vitamin d concentration and new inflammatory biomarkers-Systemic Inflammatory Index (SII) and Systemic Inflammatory Response (SIRI)-in patients with ischemic heart disease. Nutrients. 2022;14(19):4212.
  69. Oruz O, Dervişoğulları MS, Öktem ME, İncekaş C. Predictive role of systemic immune-inflammation index and neutrophil/lymphocyte ratio values in infants with retinopathy of prematurity. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2024;262(10):3125-3134.
  70. Gur DO, Efe MM, Alpsoy S, et al. Systemic immune-inflammatory index as a determinant of atherosclerotic burden and high-risk patients with acute coronary syndromes. Arq Bras Cardiol. 2022;119(3):382-390.
  71. Ekinci DY, Bezirganoglu H, Okur N, Tas M. A novel marker for predicting type 1 retinopathy of prematurity: C-reactive protein/albumin ratio. Int Ophthalmol. 2023;43(9):3345-3353.
  72. Green EA, Garrick SP, Peterson B, et al. The role of the interleukin-1 family in complications of prematurity. Int J Mol Sci. 2023;24(3):2795.
  73. Rathi S, Jalali S, Patnaik S, et al. Abnormal complement activation and inflammation in the pathogenesis of retinopathy of prematurity. Front Immunol. 2017;8:1868.
  74. Cakir U, Tayman C, Yucel C, Ozdemir O. Can IL-33 and Endocan be new markers for retinopathy of prematurity?. Comb Chem High Throughput Screen. 2019;22(1):41-48.
  75. Yang T, Lin Q, Zhao M, et al. IL-37 is a novel proangiogenic factor of developmental and pathological angiogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015;35(12):2638-2646.
  76. Li X, Cao X, Zhao M, Bao Y. The changes of irisin and inflammatory cytokines in the age-related macular degeneration and retinal vein occlusion. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:861757.
  77. Hellgren G, Löfqvist C, Hansen-Pupp I, et al. Increased postnatal concentrations of pro-inflammatory cytokines are associated with reduced IGF-I levels and retinopathy of prematurity. Growth Horm IGF Res. 2018;39:19-24.
  78. Jang JH, Kim JG, Lee YH, et al. The association between amniotic fluid-derived inflammatory mediators and the risk of retinopathy of prematurity. Medicine (Baltimore). 2022;101(27):e29368.
  79. Abdel Salam Gomaa N, Helmy YAH, Maher S, et al. Clinical characteristics of preterm neonates with aggressive posterior retinopathy of prematurity. Clin Ophthalmol. 2021;15:2263-2277

Copyright 2026. All rights reserved. Design and development by Alligattor Technologies