В регуляции механизмов противоопухолевого иммунного ответа немаловажным является динамическое равновесие медиаторов I и II типа, при этом, одновременное включение их функций или аномальная выработка может тормозить развитие любой формы иммунного ответа, приводя к развитию иммунного паралича [1-4].
Цитокины, как регуляторы и эффекторы иммунной системы, обладая плюрипотентным действием, играют определяющую роль в пролиферации и дифференцировке клеток иммунной системы, в связи с чем недостаточность её различных звеньев может быть обусловлена, наряду с другими факторами, нарушением баланса продукции и сывороточного уровня действующих лимфокинов, в том числе их концентраций и комбинаций [2,5-7].
Клеточное звено иммунной системы контролируется, в основном, Th1-субпопуляцией, избирательно продуцирующей интерлейкин-2 (ИЛ-2), интерферон-гамма (ИФН-γ), ИЛ-6 и лимфотоксин, тогда как для Th2 типа клеток, ответственных за гуморальное звено иммунитета, превалирует секреция ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10 [7,8]. Некоторые из цитокинов, такие, как ИЛ-1 или ИЛ-12, вовлечены в комплексную дифференциацию и регуляцию Th1/Th2 [7,9,10]. Фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α) и ИФН-α, являясь плейотропными цитокинами, продуцируются различными типами клеток, принимая участие в провоспалительном иммунном ответе. Что касается ИЛ-8, есть данные о его важной роли при опухолевом росте, а также при различных инфекционных и травматических процессах [4,11,12].
Таким образом, цитокины являются потенциальными сывороточными маркерами, особенно желательными для патологий с плохим прогнозом, таких, как злокачественные новообразования, критические состояния, тяжёлые инфекции и т.д. [12,13]. Однако, различия в цитокиновой секреции при различных патологиях, как, например, при злокачественных опухолях и травматической болезни, пока ещё недостаточно исследованы. Травматическая болезнь мозга в большей степени ассоциируется с выработкой провоспалительных цитокинов – ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-10, данные о цитокиновой секреции при злокачественных опухолях головного мозга малочисленны и достаточно разноречивы, вследствие чего понимание механизмов цитокинового синтеза может предоставить новые возможности для избирательной его коррекции [14,15].
Учитывая вышеизложенное, целью исследования явилось исследование показателей цитокинового профиля у больных с опухолями мозга, по сравнению с различными травматическими повреждениями мозга.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Изучены сывороточные уровни основных медиаторов I и II типа, обеспечивающих развитие иммунного ответа по клеточному или гуморальному пути – ИФН-γ, ФНО-α, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, антагонист рецептора интерлейкина 1 (раИЛ-1) и ИФН-α, у 26 больных с опухолями головного мозга (ОГМ) и у 39 пациентов с черепно-мозговой травмой (ЧМТ). В исследовании участвовала группа здоровых добровольцев (n=13).
Уровни цитокинов в сыворотках крови оценивали методом твёрдофазного иммуноферментного анализа посредством наборов «Diaclone» (Франция) и «Вектор-Бест» (Россия).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Согласно полученным результатам, исходные уровни изучаемых цитокинов превышали норму у большинства пациентов (76%), за немногим исключением (ИФН-α и ИЛ-4 при ЧМТ, и ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8 при ОГМ), полученные данные представлены на Рис. 1.
ИЛ: интерлейкин, ИФН: интерферон, ОГМ: опухоли головного мозга, раИЛ1: антагонист рецептора интерлейкина 1, ФНО-α: фактор некроза опухоли, ЧМТ: черепно-мозговая травма.
Сравнительный анализ уровней изучаемых цитокинов показал (Таблица 1), что уровень сывороточного ФНО-α был значительно выше у больных с ЧМТ по сравнению с онкологическими больными. Сывороточный уровень раИЛ-1 был повышен у 72% больных с ЧМТ (2263+23.4пг/мл), и к концу лечения наблюдалась тенденция к снижению этого показателя. Что касается показателей ИЛ-6 и ИЛ-8 у тех же больных, концентрация первого в сыворотке крови, изначально повышенная у более чем половины их, также несколько снижалась к концу исследования (соответственно, 262,9±70.3, 96,7±20.1 пг/мл), тогда как усреднённый уровень ИЛ-8 был незначительно повышен при I исследовании в 82% случаев (56,2±17.6 пг/мл), и также снижался к концу исследования, почти достигая пределов нормы (48,5±14.8 пг/мл). В группе больных с ОГМ не отмечено повышения показателей как раИЛ-1, так и ИЛ-6 и ИЛ-8, за исключением 3-х случаев.
Полученные данные свидетельствуют (см. Таблица 1), что у больных обеих групп уровни сывороточных цитокинов после лечения оставались практически на прежнем уровне, за исключением достоверного снижения в группе больных с ЧМТ показателей ИЛ-6 и раИЛ-1, а также тенденции к снижению уровня ИЛ-8.
Что касается показателей в группе больных с ОГМ, наиболее значимым показателем у них являлся ИФН-γ – уровень его снижался после лечения почти в 2 раза (p<0.05), не достигая, однако, нормы. У этих больных после лечения отмечалась также недостоверная тенденция к снижению сывороточной концентрации раИЛ-1 (Рис. 2).
ОБСУЖДЕНИЕ
Итак, нарушения показателей основных медиаторов I и II типа – ФНО-α, ИФН-α, ИФН-γ, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8 и раИЛ-1 – проявляются как в значительном подавлении, так и в гиперпродукции некоторых из них. Повышенный исходный уровень провоспалительных цитокинов и выраженное их снижение к концу лечения в сыворотках больных с ЧМТ, свидетельствуют о переключении направленности иммунного ответа с доминирующего изначально клеточного Th-1-типа на гуморальный, что, учитывая не меньшую важность гуморального звена иммунитета на фоне развивающейся у них системной воспалительной реакции, возможно, следует расценивать как благоприятный прогностический показатель [7,12].
Что касается больных с ОГМ, то повышенный сывороточный уровень ИФН-α, не снижающийся к концу лечения, может являться, по аналогии с аномальным сывороточным ИФН-α, отрицательным прогностическим признаком [3,11]. При этом, отсутствие значимых изменений концентраций остальных цитокинов, возможно, является признаком развивающегося истощения ресурсов противоопухолевого иммунитета, и, как следствие, ареактивности иммунной системы.
ВЫВОДЫ
Сывороточные уровни изучаемых цитокинов до лечения превышали норму у большинства пациентов обеих групп, за исключением ИФН-γ при ЧМТ, а также ИЛ-6 и ИЛ-8 при ОГМ.
Из всех изученных цитокинов наиболее информативным у онкологических больных представляется уровень сывороточного ИФН-γ, при этом, у больных с ЧМТ он практически оставался в пределах нормы на протяжении всего исследования.В группе больных с ЧМТ к концу лечения отмечено достоверное снижение показателей ИЛ-6 и раИЛ-1, что может явиться одним из критериев для лабораторного мониторинга.
Таким образом, цитокиновый баланс, отражая направленность иммунного ответа в процессе лечения, может явиться дополнительным критерием динамического лабораторного контроля, как для иммунодиагностики, так и мониторинга проводимой иммунотерапии.
Рис. 1. Процент больных обеих групп с изначально повышенными сывороточными уровнями изучаемых цитокинов.
Таблица 1. Сывороточные уровни цитокинов у больных с ОГМ и ЧМТ до и после лечения(M±m).
Цитокины (пг/мл) | ОГМ (n=18) | ЧМТ (n=29) | Здоровые добровольцы (n=13) | N | ||
До лечения | После лечения | До лечения | После лечения | |||
ИФН- γ | 87.2±13.6 | 50.9±11.2* | 15.1±4.3 | 19.2±7.2 | 22.8±6.5 | <25 |
ИФН-α | 55.4±18.3 | 60.7±19.7 | 25.0±7.7 | 27.0±7.9 | 20.6±6.1 | <10 |
ИЛ-4 | 74.2±21.4 | 67.6±16.8 | 37.0±12.7 | 43.0±14.2 | 21.1±5.5 | <20 |
ИЛ-6 | 6.1±1.2 | 5.7±1.7 | 262.9±70.3 | 96.7±20.1* | 4.3±1.5 | <12.4 |
ИЛ-8 | 5.2±0.9 | 6.3±1.7 | 56.2±17.6 | 48.5±14.8 | 0.6±0.1 | <30 |
ФНО-α | 3.9±0.5 | 2.1±0.4 | 17.5±5.8 | 19.2±6.7 | 0.7±0.2 | <0.5 |
раИЛ-1 | 146.8±33.7 | 119±28.1 | 2259±234 | 1511±181** | 96.2±30.7 | <1000 |
*p<0.05, **p<0.01 ИЛ: интерлейкин, ИФН: интерферон, ОГМ: опухоли головного мозга, раИЛ1: антагонист рецептора интерлейкина 1, ФНО-α: фактор некроза опухоли, ЧМТ: черепно-мозговая травма, N: нормальное значение. | ||||||
Рис. 2. Наиболее информативные показатели цитокинового статуса у больных с опухолями головного мозга (ОГМ ) и черепно-мозговыми травмами (ЧМТ).
Литература
- Kureshi CT, Dougan SK. Cytokines in cancer. Cancer Cell. 2025;43(1):15-35.
- Berraondo P, Sanmamed MF, Ochoa MC et al. Cytokines in clinical cancer immunotherapy. Br J Cancer. 2019;120(1):6-15.
- Yi M, Li T, Niu M et al. Targeting cytokine and chemokine signaling pathways for cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2024 Jul 22;9(1):176.
- Candido J, Hagemann T. Cancer-related inflammation. J Clin Immunol. 2013;33(S1):S79-S84.
- Zaporowska-Stachowiak I, Springer M, Stachowiak K et al. Interleukin-6 family of cytokines in cancers. J Interferon Cytokine Res. 2024;44(2):45-59.
- Колесникова Н, Самойленко Е. Роль цитокинов в патогенезе инфекционного эндокардита. Иммунология. 2020;41(3):262-8.
- Татарко С. Содержание маркерных цитокинов Th1- и Th2-лимфоцитов в периферической крови при остром и хроническом воспалении. Мир Медицины и Биологии. 2014;46(4):153-6.
- Holder P, Lim S, Huang C et al. Engineering interferons and interleukins for cancer immunotherapy. Adv Drug Deliv Rev. 2022;182:114112.
- Manzano S, Caffarel M. Cytokine-centered strategies to boost cancer immunotherapy. Mol Oncol. 2025;19(3):579-83.
- Qiu Y, Su M, Liu L et al. Clinical application of cytokines in cancer immunotherapy. Drug Des Devel Ther. 2021;15:2269-87.
- Xu S, Wang Q, Ma W. Cytokines and soluble mediators as architects of tumor microenvironment reprogramming in cancer therapy. Cytokine Growth Factor Rev. 2024;76:12-21.
- Булава Г. Патогенетические механизмы органной дисфункции при тяжелой сочетанной травме. Журнал им. Н.В. Склифосовского Неотложная медицинская помощь. 2023;12(1):92-8.
- Lord J, Midwinter M, Chen Y et al. The systemic immune response to trauma: an overview of pathophysiology and treatment. Lancet. 2014;384(9952):1455-65.
- McKee C, Lukens J. Emerging roles for the immune system in traumatic brain injury. Front Immunol. 2016;7:556.
- Дюкарев В, Юдина С, Королев А. Особенности цитокинового профиля сыворотки крови и ликвора у больных с черепно-мозговой травмой. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2018;3:27-32.