Армянский журнал здравоохранения и медицинских наук

Низкие дозы цитарабина как препарат выбора в лечении пациента с первичным миелофиброзом в постспленэктомической фазе

Низкие дозы цитарабина как препарат выбора в лечении пациента с первичным миелофиброзом в постспленэктомической фазе
Арутюнян Л.,1,2 Меликсетян К.,1,2 Оганесян А.,3 Осеян А.,1,2 Хачатрян Э.,1,2 Акопян Е.1-3
1Гематологический центр им. проф. Р.Еоляна, МЗ РА, Ереван, Армения
2Армянская гематологическая ассоциация, Ереван, Армения
3Кафедра гематологии и трансфузионной медицины, Национальный институт здравоохранения имени акад. С. Авдалбекяна, Ереван, Армения

АБСТРАКТ

Первичный миелофиброз – это злокачественное новообразование крови, относящееся к группе Phотрицательных миелопролиферативных заболеваний, для которых обычно характерен более высокий риск развития острого миелоидного лейкоза. Цель изложения этого клинического случая охарактеризовать лечение малыми дозами цитарабина у пациента с первичным миелофиброзом не имевшего показаний для пероральной терапии из-за осложнений после спленэктомии.
Ключевые слова: миелофиброз, спленэктомия, тромбоз, цитарабин, лечение

DOI:10.54235/27382737-2021.v1.2-44


ՆԵՐԱԾՈՒԹՅՈՒՆ

Առաջնակի միելոֆիբրոզն արյան չարորակ հիվանդություն է, որը պատկանում է ֆիլադելֆյան քրոմոսոմ-(Ph)-բացասական միելոպրոլիֆերատիվ հիվանդությունների խմբին և սովորաբար բնորոշվում է սուր միելոբլաստային լեյկոզի (ՍՄԼ) տրանսֆորմացվելու առավել բարձր ռիսկով [1]: Ամերիկյան Քաղցկեղի պետական համընդգրկուն ցանցի (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 2021թ. ուղեցույցների համաձայն՝ հիվանդության խորացած շրջանի կամ ՍՄԼ պրոգրեսիվման դեպքում փոխպատվաստման ոչ ենթակա պացիենտների բուժումը ներառում է հիպոմեթիլացնող գործոնի կիրառում JAK արգելակիչների հետ կամ առանց դրանց, ցածր ինտենսիվության քիմիաթերապիա կամ պացիենտի ընդգրկում նորագույն դեղամիջոցների կիրառմամբ կլինիկական հետազոտության մեջ [2]: Մեր նպատակն առաջնակի ախտորոշված, փոխպատվաստման ոչ ենթակա միելոֆիբրոզով պացիենտի ցածր դեղաչափի ցիտարաբինով բուժման կլինիկական դեպքի նկարագրությունն է, ով ընդունակ չի եղել պերօրալ դեղորայք ընդունել հետսպլենէկտոմիկ բարդությունների պատճառով:

ԿԼԻՆԻԿԱԿԱՆ ԴԵՊՔ

2021թ. ապրիլի 9-ին 65 տարեկան տղամարդը դիմել է Արյունաբանական կենտրոն՝ գանգատվելով ձախ թուլակողի ցավերից և գերքրտնարտադրությունից: Անամնեզում ուշագրավ էր ազդրային էնդարտերէկտոմիան և 5 տարի առաջ ձախ սրունքի անդամահատումը ծանր թրոմբոտիկ բարդությունների պատճառով:
Դիմելու օրը արյան ընդհանուր քննությամբ (ԱԸՔ) և ուլտրաձայնային հետազոտությամբ (ՈւՁՀ) նկարագրվել է սպլենոմեգալիա (փայծաղ 37×19 սմ, փայծաղի երակ 1,9 սմ), նորմոքրոմ անեմիա (HGB 89 գ/լ, RBC 2,95×1012/լ), թեթև լեյկոցիտոզ (WBC 14,82×109/լ, նեյտրոֆիլներ 13,31×109/լ, միելոցիտներ 2%, մետամիելոցիտներ 4%, ցուպիկակորիզավոր նեյտրոֆիլներ 12%, սեգմենտակորիզավոր նեյտրոֆիլներ 70%, լիմֆոցիտներ 4%, մոնոցիտներ 8%), թրոմբոցիտների նորմալ քանակ (PLT 199×109/լ), բարձրացած էրիթրոցիտների նստեցման արագություն (ԷՆԱ 32 մմ/ժ): Դեֆիցիտային վիճակները բացառվել են: Ֆիզիկալ զննման ժամանակ՝ գունատություն, պերկուտոր. փայծաղը՝ կոնքի խոռոչում, լյարդը՝ պորտի մակարդակին: Կենսաքիմիական քննությամբ՝ բարձր լակտատ դեհիդրոգենազ (ԼԴՀ 590 Մ/լ) և միզաթթու (8,4 մգ/դլ): Կոագուլոգրամի ցուցանիշները՝ նորմի սահմաններում: Վարակիչ հիվանդությունները, այդ թվում՝ հեպատիտ B և C վիրուսներ, մարդու իմունանբավարարություն վիրուս, բրուցելյոզ, սիֆիլիս, ժխտվել են:
Պացիենտի հետազոտումն ընդմիջվել է հեպատոբիլիար վիրաբույժի խորհրդատվությամբ, ում կողմից դրվել է սպլենէկտոմիայի ցուցում՝ փայծաղի հսկա չափերից ելնելով: 2021թ. մայիսի 6-ին կատարվել է սպլենէկտոմիա: Լյարդի, փայծաղի և հարակից ավշահանգույցի բիոպտատների կրկնակի ախտահյուսվածաբանական քննություններով պացիենտի մոտ ախտորոշվել է լյարդի ցիռոզ և առաջնային միելոֆիբրոզ՝ PMF, MF-3: Պոլիմերազային շղթայական ռեակցիայի (ՊՇՌ) քննությամբ BCR/ABL1 մուտացիա չի հայտնաբերվել, իսկ JAK2 V617F, CALR և MPL մուտացիաների որոշումը դեռևս պլանավորման մեջ էր [3]:
2021թ. մայիսի 25-ին պացիենտը կրկին դիմել է կլինիկա անդամահատված վերջույթի ցավոտ այտուցով: Կազմակերպվել է մակարդաբանի խորհրդատվություն, որին հաջորդող դուպլեքս սքանավորմամբ հայտնաբերվել է ստորին սիներակի թրոմբոզ, բարձր D-դիմեր (2,37մկգ/ մլ), ATIII (117%), հոմոցիստեին (19,99 մմոլ/լ): Բուժումն ընդգրկել է Հիդրօքսիուրեա (հիդրօքսիկարբամիդ) 1000 մգ/օր, ալոպուրինոլ 300 մգ/օր, նադրոպարին 0,6 մլ×2/օր, ացետիլսալիցիլաթթու 100 մգ/օր, ամոքսիցիլին-կլավուլանատ 1000 մգ×2/օր՝ 3 շաբաթ, և սպլենէկտոմիային ուղեկցող անհրաժեշտ պատվաստումների իրականացում տեղամասային պոլիկլինիկայի կողմից [4,5]: Հիպերհոմոցիստեինէմիան կարգավորվել է անհրաժեշտ վիտամինաթերապիայով: Մեկ շաբաթ անց ԱԸՔ փոփոխություններ չեն արձանագրվել, իսկ D-դիմերը իջել է մինչև 1,56 մկգ/մլ: Հիդրօքսիուրեայի դեղաչափը բարձրացվել է մինչև 2000 մգ/օր՝ մյուս դեղամիջոցներինը թողնելով անփոփոխ:
Առաջին անգամ կլինիկա դիմելուց մոտ 2 ամիս անց՝ 2021թ. հունիսի 7-ին պացիենտը ծայրահեղ ծանր վիճակում հոսպիտալացվել է ինտենսիվ թերապիայի բաժանմունք՝ ծանր երկկողմանի թոքաբորբի, չկարգավորվող հիպերլեյկոցիտոզի (WBC 101,74×109/լ, նեյտրոֆիլներ 95%) և թրոմբոցիտոզի (PLT 2,036×109/լ), երիկամային անբավարարության (կրեատինին 218 մկմոլ/լ, մնացորդային ազոտ 22 մմոլ/լ), փսխման և մելենայի կապակցությամբ: Ասպիրինաթերապիան կասեցվել է աղեստամոքսային արյունահոսության պատճառով, իսկ նադրոպարինի 0,6 մլ×2/օր ներարկումներն ուղեկցվել են պլազմայի փոխներարկումներով: Որովայնի համակարգչային շերտագրության (ՀՇ) քննությամբ հայտնաբերվել է ադհեզիվ բնույթի աղիքային անանցանելիություն: Էզոֆագոգաստրոդուոդենոսկոպիայով՝ պրեպիլորիկ շրջանի հիպերէմիա եզակի 0,1-0,2 սմ էրոզիաներով, անանցանելիության բացակայություն: Բարիումի կոնտրաստով ռենտենոգրաֆիան նույնպես անանցանելիություն չի հայտնաբերել: Վիրաբույժների կողմից եզրակացվել է դինամիկ բնույթի աղիքային անանցանելիություն և ցուցվել ախտանշային բուժում: Կրծքավանդակի ՀՇ քննությամբ նկարագրվել է ձախ թոքի հետին-թիկնային սեգմենտի սկավառակաձև ատելեկտազ, աջակողմյան նվազագույն հիդրոթորաքս պասիվ ատելեկտազով, ասպերգիլյոզի օջախներ: Կրկնակի դուպլեքս սքանավորմամբ թրոմբոզը դեռևս պահպանվում էր երկու կողմի զստերակներում:
Ծանր փսխումների ֆոնին պերօրալ դեղորայքի ընդունումը դարձել էր անհնարին: Այդպիսով, բրոնխոպնևմոնիայի, դինամիկ անանցանելիության, երիկամային անբավարարության բուժմանը զուգահեռ սկսվեց ցածր դեղաչափի ցիտարաբինով քիմիաթերապիա (LDAC, ցիտարաբին 20 մգ՝ 12 ժամը մեկ, ենթամաշկային ներարկումներ, 10 օր)՝ հաշվի առնելով հարաճուն և չկարգավորվող հիպերթրոմբոցիտոզը (PLT 1893×109/լ) և հիպերլեյկոցիտոզը (WBC 107,32×109/լ): Բուժման որոշակի արդյունք դիտվեց ներարկումների արդեն իսկ 5-րդ օրը, իսկ դուրս գրման օրը և՛ թրոմբոցիտների (PLT 491×109/լ), և՛ լեյկոցիտների (WBC 22.83×109/լ) քանակները զգալիորեն իջել էին՝ մնալով կայուն թվերի վրա հաջորդ 3 ամիսների ընթացքում (Նկ. 1): Ներկայումս պացիենտը ստանում է Հիդրօքսիուրեա 2000 մգ/օր և ասպիրին 100 մգ/օր՝ գտնվելով ամբուլատոր հսկողության տակ: JAK2 V617F մուտացիան դրական է, և հիվանդության բուժման հարցում ռուքսոլիտինիբի ներառումն ընթացիկ քննարկման մեջ է:
Նկար 1. Արյան ընդհանուր քննության (ԱԸՔ) փոփոխությունները բուժման ընթացքում

ԵԶՐԱԿԱՑՈՒԹՅՈՒՆ

Ցածր դեղաչափի ցիտարաբինը կարող է լինել լավ ընտրություն սպլենէկտոմիայից հետո դեղորայքի պերօրալ ընդունման դժվարություններ ունեցող առաջնային միելոֆիբրոզով պացիենտների բուժման համար՝ հիվանդության տրանսֆոմացիայի բնույթից անկախ: Այս միտքը հաստատելու համար անհրաժեշտ են հետագա առավել լայն հետազոտություններ:

ԳՐԱԿԱՆՈՒԹՅԱՆ ՑԱՆԿ

  1. Iurlo A, Cattaneo D, Gianelli U. Blast transformation in myeloproliferative neoplasms: risk factors, biological findings, and targeted therapeutic options. Int J Mol Sci. 2019;20(8):1839.
  2. Mesa R, Shammo J, Vachhani P, Verstovsek S. Recent updates to NCCN guidelines on MF treatment. 2021 [cited 28 September 2021]. Available from: https://www.onclive.com/ view/recent-updates-to-nccn-guidelines-on-mf-treatment
  3. Szuber N, Tefferi A. Driver mutations in primary myelofibrosis and their implications. Curr Opin Hematol. 2018;25(2):129-35.
  4. Bonanni P, Grazzini M, Niccolai G et al. Recommended vaccinations for asplenic and hyposplenic adult patients. Hum Vaccin Immunother. 2017;13(2):359-68.
  5. Gill H, Leung GM, Yim R et al. Myeloproliferative neoplasms treated with hydroxyurea, pegylated interferon alpha-2A or ruxolitinib: clinicohematologic responses, quality-of-life changes and safety in the real-world setting. Hematology. 2020;25(1):247-57.