Армянский журнал здравоохранения и медицинских наук

Радиомодифиакция в лучевой терапии Краткий обзор литературы

Download PDF
Радиомодифиакция в лучевой терапии Краткий обзор литературы

Лусине М. Мурадян1,*, Паруйр М. Антонян2, Диана М. Мурадян3

1 Национальный центр онкологии им. В.А. Фанарджяна, Ереван, Армения
2 Медицинский центр «ИРА Медикал Груп», Ереван, Армения 3Ереванский Государственный Медицинский Университет им. М. Гераци, Ереван, Армения

АБСТРАКТ

Развитие лучевой терапии (ЛТ) идет в двух основных направлениях. Первое – оптимизация инструментально-аппаратной части, что способствует повышению точности дозирования и прецизионности воздействия пучка исключительно на опухолевый очаг. Второе направление – радиомодификация, позволяющая повысить чувствительность клеток опухоли к излучению,
усилить локальный окислительный стресс и минимизировать побочное действие. Одним из возможных направлений повышения эффективности ЛТ является использование способов и средств, позволяющих расширить радиотерапевтический потенциал, т.е. селективно усилить повреждение опухоли и снизить повреждение нормальных тканей. С этих позиций перспективным представляется изучение нестандартных режимов фракционирования и радиомодификаторов. Радиомодификаторы могут быть как физическими, так и химическими (в виде противоопухолевых препаратов). Показано, что увеличение кумулятивной дозы облучения на 10-20% может способствовать полному излечению ряда опухолей, но значительно возрастет повреждение нормальных органов и тканей, что приведет к тяжелым побочным эффектам. Поэтому вопросы радиомодуляции остаются определяющим фактором в дальнейшем повышении эффективности ЛТ.


Ключевые слова: лучевая терапия, химиотерапия, радиомодификация, радиосенсибилизация, радиопротекция

DOI: 10.54235/27382737-2023.v3.1-22

ՆԵՐԱԾՈՒԹՅՈՒՆ

Նախորդ դարի 60-ական թվականներին ճառագայթային թերապիան (ՃԹ) լայն կիրառություն գտավ ամբողջ աշխարհում, որպես քաղցկեղի բուժման հիմնական մեթոդներից մեկը և մինչ այսօր պայքարի արդյունավետ միջոց է ուռուցքային հիվանդությունների դեմ: ՃԹ զարգացումը ընթանում է երկու հիմնական ուղղություններով: Առաջինը գործիքային և ապարատային մասի օպտիմալացումն է, որը նպաստում է դոզավորման ճշգրտության բարձրացմանը և ճառագայթի ազդեցության ճշգրտությանը բացառապես ուռուցքի վրա։ Երկրորդ ուղղությունը ռադիոմոդիֆիկացիան է, որը հնարավորություն է տալիս բարձրացնել ուռուցքային բջիջների զգայունությունը ճառագայթման նկատմամբ, մեծացնել տեղային օքսիդատիվ սթրեսը և նվազագույնի հասցնել կողմնակի երևույթները։
Ակնհայտ է որ չարորակ գոյացություններով հիվանդների բուժման ժամանակ գործ ենք ունենում ոչ թե ստանդարտ բջջային կուլտուրաների, այլ տարասեռ ուռուցքային բջիջների և ուռուցքը շրջապատող նորմալ հյուսվածքների հետ: Ուստի, փնտրվում են ուղիներ, որոնք կարող են ազդել ուռուցքի վրա՝ մեծացնելով դրա զգայունությունը, միաժամանակ չոչնչացնելով օրգանիզմի առողջ բջիջները։ ՃԹ արդյունավետությունը բարձրացնելու հնարավոր ուղիներից մեկն այնպիսի մեթոդների և միջոցների օգտագործումն է, որոնք թույլ են տալիս ընդլայնել ռադիոթերապևտիկ ներուժը, այսինքն՝ ընտրողաբար ուժեղացնել ուռուցքային և նվազեցնել նորմալ հյուսվածքների վնասումները: Այս դիրքերից խոստումնալից է թվում ոչ ստանդարտ բաժնևորման եղանակների ուսումնասիրությունը (թերբաժնևորում, գերբաժնևորում, դինամիկ բաժնևորում), ինչպես նաև հյուսվածքների ռադիոզգայունության վերահսկումը տարբեր տեսակի ռադիոմոդիֆիկատորների միջոցով: Ռադիոմոդիֆիկացիան ներառում է երկու հասկացություն՝ ռադիոսենսիբիլիզացիա և ռադիոպրոտեկցիա: Ռադիսենսիբիլիզացիան (բառացի՝ ճառագայթազգայունացում), անկախ փոփոխվող նյութի գործողությունից (ճառագայթումից առաջ կամ հետո), օժտված է ճառագայթման ազդեցության ուժեղացումով: Դրա գործողության մեխանիզմը կախված է ոչ թե էֆեկտների հաջորդականությունից, այլ ուռուցքի նկատմամբ դրա ընտրողականության աստիճանից, որն ի վերջո հանգեցնում է հակաուռուցքային էֆեկտի ընտրովի ուժեղացմանը սիներգիզմով կամ պոտենցումով: Ընդհակառակը, ռադիոպրոտեկցիան (բառացի՝ ճառագայթապաշտպանություն) նպաստում է առողջ հյուսվածքների ճառագայթային վնասումների նվազեցմանը [1]:

ՌԱԴԻՈՍԵՆՍԻԲԻԼԻԶԱՑԻԱ

Ռադիոսենսիբիլիզատորները միացություններ են, որոնք ճառագայթման հետ զուգակցվելիս ապահովում են ուռուցքի վրա ավելի մեծ ճնշում, քան յուրաքանչյուրի ազդեցությունը առանձին վերցրած: Ուռուցքների զգայունության վրա կարող են ազդել այնպիսի գործոններ, ինչպիսիք են բջիջների տարբերակման աստիճանը (որքան ցածր է տարբերակումը, այնքան բարձր է ռադիոզգայունությունը), բջջային ցիկլի փուլերը (M և G2 փուլերի բջիջները առավել զգայուն են), չարորակ գոյացության տեսակը և բուժման մեջ օգտագործվող ճառագայթման տեսակը: Հայտնի է, որ թթվածինը հզոր ռադիոսենսիբիլիզատոր է ազատ ռադիկալների առաջացման շնորհիվ [2]: Հյուսվածքների բարձր թթվածնացումը հանգեցնում է ռադիոզգայունության բարձրացման: Թթվածնի միմետիկները իրենց գործողությամբ նման են թթվածնին և ներառում են բարձր էլեկտրոնային մերձեցում ունեցող միացություններ, որոնցում էլեկտրոն-աֆին նիտրո-խումբը փոխազդում է իոնացնող ճառագայթման ազդեցության տակ ձևավորված ռադիկալների հետ: Թթվածնի ամենահայտնի միմետիկները նիտրո-խումբ պարունակող միացություններն են և ազոտի օքսիդները [3]: Բժշկական պրակտիկայում գլուխ-պարանոցի ուռուցքների բուժման համար օգտագործվում է նիմորազոլը, 5-նիտրոիմիդազոլը։ Դրանց արդյունավետությունը և ռադիոսենսիբիզացնող ազդեցությունը հաստատված են կլինիկորեն [4]: Կլինիկական պրակտիկայում ֆիզիկական մոդիֆիկատորներից լայնորեն կիրառվում են նաև տեղային և ընդհանուր հիպերթերմիան և հիպերգլիկեմիան։ Ուռուցքում ստեղծված ջերմաստիճանից կախված՝ հիպերթերմիան կարող է թողնել զգայունացնող (39-40°C) կամ անկախ ցիտոտոքսիկ (41-42°C) ազդեցություն, ինչպես նաև հնարավորություն է տալիս հաղթահարել հիպօքսիկ բջիջների ռադիոդիմադրողականությունը [5]: Հիպերգլիկեմիան կապված է քաղցկեղի բջիջների ինտենսիվ անաերոբ գլիկոլիզի ունակության հետ [6]: Այնուամենայնիվ, հիպերգլիկեմիան լայն կիրառություն չի գտել բուժման մեջ, քանի որ գլյուկոզի արդյունավետ կոնցենտրացիան (22-28 մմոլ/լ) համապատասխանում է հիպերգլիկեմիկ կոմայի մակարդակին, որն անվտանգ չէ և պահանջում է ինտենսիվ թերապիա: Ցածր ինտենսիվության լազերային ճառագայթման օգտագործումը ապահովում է հակահիպօքսիկ ազդեցություն, ուժեղացնում է միկրոշրջանառությունը ուռուցքում, ինչը, իր հերթին, հանգեցնում է թթվածնի ավելացմանը և, համապատասխանաբար, մեծացնում ուռուցքի ռադիոզգայունությունը [6]: Բարձր գնահատելով ներկայացված մեթոդների մոդիֆիկացիոն հատկությունները՝ պետք է նշել, որ դրանցից շատերն ունեն զգալի թերություններ.

► Հիպերբարիկ թթվածնացման օգտագործումը սահմանափակված է մեթոդաբանության բարդությամբ և պահանջում է հատուկ թանկարժեք սարքավորումներ:
► Էլեկտրոն-ակցեպտորային արդյունավետ միացությունները շատ թունավոր են, իսկ ոչ թունավոր չափաբաժիններով զգայունացնող ազդեցությունը ցածր է:
► Հիպերգլիկեմիան առաջացնում է կողմնակի երևույթներ՝ հիպերթերմիա, դող, սրտխառնոց, արյան ճնշման բարձրացում:
Այս առումով ներկայումս աշխատանքներ են տարվում հակաուռուցքային դեղամիջոցների լայն կիրառմամբ, որպես ռադիոզգայունացնող միջոցներ: Ռադիոմոդիֆիկացիայի այս մեթոդը ՃԹ ընթացքում ուռուցքի վնասումը ուժեղացնելու առավել մատչելի և վերարտադրելի մեթոդներից է: Ցիսպլատինի վրա հիմնված քիմիաճառագայթային թերապիան ստանդարտ բուժում է մի շարք ուռուցքների համար, այդ թվում՝ թոքի կամ արգանդի վզիկի քաղցկեղի [7]: Ճառագայթման հետ համակցված գործողության դեպքում ԴՆԹ (դեզօքսիռիբոնուկլեինաթթու) վնասումների կուտակումը հանգեցնում է վերականգնողական համակարգերի անբավարարության և բջջային մահվան ավելացման: Մեկ այլ դեղամիջոց, որն ակտիվորեն օգտագործվում է քիմիաճառագայթային բուժման մեջ՝ դոքսոռուբիցինն է [8]: Դոքսոռուբիցինը առաջացնում է ԴՆԹ վնասում և G2/M փուլում արգելակում է բջիջներում տոպոիզոմերազ II-ը. ՃԹ-ն լրացնում է այդ դեղամիջոց ներգործությունը [9]: Ռադիոսենսիբիլիզացիան հակամետաբոլիտներով լավ կլինիկական արդյունքներ է տվել արգանդի վզիկի, գլխի-պարանոցի քաղցկեղով հիվանդների մոտ [10]: Չնայած հակամետաբոլիտների մեծ մասը ուղղված է ԴՆԹ վերարտադրության խանգարմանը, դրանք տարբերվում են իրենց գործողության մեխանիզմներով: Ֆտորուրացիլը, կապեցիտաբինը, դոցետաքսելը նույնպես լավ արդյունքներ են ցուցաբերել ՃԹ հետ համակցված գործողության մեջ աղեստամոքսային ուղու քաղցկեղի դեպքում՝ ԴՆԹ վնասումների քանակի ավելացման հաշվին [11]: Գեմցիտաբինը լայնորեն հայտնի է իր սենսիբիլիզացնող հատկություններով ավելի քան 4 տասնամյակ: Այն ունի բջիջների բաժանման ցիկլը սինքրոնացնելու հատկություն (միտոզի S փուլի ապակարգավորում), թեև որոշակի դեր է վերապահված ԴՆԹ հատուկ շրջանների վնասմանը և ապոպտոզի ձևավորմանը: Գեմցիտաբինը բարձր արդյունավետությամբ կիրառվում է թոքի ոչ մանր բջջային քաղցկեղով հիվանդների մոտ [12]:

ՌԱԴԻՈՊՐՈՏԵԿՑԻԱ

Հայտնի է, որ իոնացնող ճառագայթները, փոխազդելով նյութի հետ, առաջացնում են մեծ քանակությամբ էներգիայով օժտված էլեկտրոններ և իոններ, որոնք անջատվում են ատոմներից։ Այս գործընթացի արդյունքում ձևավորվում են երկու տիպի լիցքավորված մասնիկներ կամ իոններ՝ ընդհանուր դրական լիցքով մոլեկուլ և բացասական լիցքով ազատ էլեկտրոններ, այսինքն՝ տեղի է ունենում իոնացում [13]: Բջջի վրա իոնացնող ճառագայթման ազդեցությամբ առաջանում են թթվածնի ռեակտիվ տեսակներ և ազատ ռադիկալներ, որոնք հանգեցնում են բջիջների բնականոն կենսագործունեության ֆունկցիոնալ խանգարումների և օքսիդատիվ սթրեսի։ Հակաօքսիդիչ գործողության մեխանիզմի հիմքում ընկած է լիպիդային պերօքսիդացման շղթայական ռեակցիաների արգելակումը [14]:
► Վիտամին E-ի (տոկոֆերոլ) ածանցյալները հայտնի են որպես հակաօքսիդանտներ ավելի քան 30 տարի և լավ ուսումնասիրվել են որպես ռադիոպրոկտեկտորներ:
► Վիտամին C-ն (ասկորբինաթթու) գործում է որպես օքսիդավերկանգնողական բուֆեր, որը կարող է նվազեցնել և դրանով իսկ չեզոքացնել թթվածնի ռեակտիվ տեսակները՝ պաշտպանելով լիպիդային թաղանթները և սպիտակուցները օքսիդատիվ վնասումներից:
► Հակաօքսիդանտների ռադիոպրոտեկտոր ազդեցության վրա ազդող հիմնական գործոններից մեկը, որով դրանք կարող են նվազեցնել և ուժեղացնել բջիջների գենետիկական վնասումները ճառագայթման ժամանակ, իոնացնող ճառագայթման դոզայի հզորությունն է [15]: Այս համատեքստում արժե նշել սելենի ազդեցությունը: Սելենի աղերը հայտնի են իրենց ունակությամբ՝ պաշտպանելու նորմալ բջիջները ճառագայթումից [16]: Սակայն տվյալները հակասական են երկակի էֆեկտի առկայության պատճառով։ Կան աշխատություններ, որոնք հաստատում են սելենի թե՛ հակաօքսիդանտ, թե՛ պրոօքսիդանտ հատկությունների առկայությունը, ինչը թույլ է տալիս օգտագործել այն որպես ռադիոսենսիբիլիզացնող միջոց [17]: Սելենի աղերի հակաօքսիդանտ հատկությունները հավանաբար կապված են սպիտակուցների և պեպտիդների դիսուլֆիդային կապերի կրճատումը կատալիզացնելու ունակության հետ [18]:
► Քանի որ ՃԹ կողմնակի ազդեցությունների մեծ մասը բորբոքային է, հակաբորբոքային միացությունները ուսումնասիրվում են որպես սինթետիկ կամ բնական ծագման պաշտպանիչներ [19]: Կուրկումինը անվտանգ և լավ հանդուրժվող բնական միացություն է՝ բարձր հակաբորբոքային ազդեցությամբ, որը կարող է կիրառվել ՃԹ հետ համատեղ [20]: Այն նվազեցնում է մաշկի բորբոքային ռեակցիաները և մուկոզիտները [21]: Հարկ է նաև նշել, որ կուրկումինը համարվում է նաև ռադիոսենսիբիլիզատոր վերնամաշկային աճի գործոնի ընկալչի (epidermal growth factor receptor, EGFR) գենի և բետա-տրանֆորմացնող աճի գործոնի (transforming growth factor beta, TGF-β) ուղու արտահայտված ճնշման և ԴՆԹ վերականգնման մեխանիզմների ճնշման հաշվին, ինչը հանգեցնում է ճառագայթման հետևանքով առաջացած բջիջների մահվան ավելացմանը [22]:
► Ճառագայթապաշտպան հատկություններով օժտված դեղերի մի մեծ խումբ են ամինոթիոլները, որոնց ռադիոպաշտպանիչ հատկությունները կապված են «թթվածնային էֆեկտի» մասնակի չեզոքացման հետ։ Դրանք մասնակցում են օքսիդավերականգնման ռեակցիաներին OH-ի կլանման և «քիմիական ռեդուկցիայի» (SH խմբերից H-ի պոկման) շնորհիվ [23]: Ամիֆոստինը միակ բջջապաշտպան միջոցն է, որը հաստատվել է ԱՄՆ Պարենի և դեղորայքի վարչության (FDA) կողմից որպես ռադիոկանխարգելիչ միջոց: Ամիֆոստինի պաշտպանիչ մեխանիզմը ներառում է հակառադիկալային ազդեցություն, ԴՆԹ պաշտպանություն և վերականգնում, ինչպես նաև հիպօքսիայի մակածում (ինդուկցիա) [24]:
► Ոչ միայն քիմիական նյութերն ունեն ճառագայթազգայունացնող ազդեցություն: Ներկայումս հաղորդվում է նոր ռադիոսենսիբիլիզատորների ստեղծման մասին, որոնք հիմնված են բարձր ատոմային թվով նանոնյութերի վրա [25]: Առանձնահատուկ ուշադրություն է դարձվում ոսկու նանոմասնիկներին, որոնք կարող են օգտագործվել տարբեր ձևերով՝ ինչպես թերապիայի, այնպես էլ ախտորոշման մեջ [26]: Նանոմասնիկները առաջացնում են ԴՆԹ վնասում և օքսիդատիվ սթրես: Ուռուցքի մեջ ոսկու նանոմասնիկները կուտակվելիս կարող են զգալիորեն ուժեղացնել ՃԹ ազդեցությունը՝ միաժամանակ նվազեցնելով համակարգային կողմնակի ազդեցությունները՝ նվազեցնելով չափաքանակը [27]:
Ընդհանուր առմամբ, այս ռադիոմոդուլյա-

տորները ներառում են տարբեր տեսակի մակրոմոլեկուլներ, փոքր մոլեկուլային դեղամիջոցներ և միացություններ, վիտամիններ, սպիտակուցներ, որոնք համակցված են տարբեր բուժման ուղեցույցների հետ՝ օգտագործելով ճառագայթման տարբեր չափաբաժիններ: Ապացուցված է, որ ճառագայթման կուտակային չափաքանակի ավելացումը 10-20%-ով կարող է նպաստել մի շարք ուռուցքների ամբողջական բուժմանը, սակայն նորմալ հյուսվածքների վնասումը զգալիորեն կաճի, ինչը կհանգեցնի ծանր բարդությունների: Ուստի ռադիոմոդուլյացիայի հարցերը մնում են որոշիչ գործոն ՃԹ արդյունավետության հետագա բարձրացման գործում [28]:

ԵԶՐԱԿԱՑՈՒԹՅՈՒՆ

Հաշվի առնելով, որ ներկայումս ՃԹ-ում կիրառվող բարդ սարքավորումները հասել են իրենց կատարելագործման և զարգացման առավելագույն սահմանին՝ ռադիոսենսիբիլիզացիայի և ռադիոպրոտեկցիայի նոր մեխանիզմների որոնումը մնում է արդիական խնդիր՝ ՃԹ արդյունավետության զգալի և շարունակական բարձրացման համար:

ԳՐԱԿԱՆՈՒԹՅԱՆ ՑԱՆԿ

  1. Rosen EM, Day R, Singh VK. New approaches to radiation protection. Front Oncol. 2015;4:381.
  2. Richardson RB, Harper M-E. Mitochondrial stress controls the radiosensitivity of the oxygen effect: implications for radiotherapy. Oncotarget. 2016;7(16):21469-483.
  3. Oronsky BT, Knox SJ, Scicinski JJ. Is nitric oxide (NO) the last word in radiosensitization? A review. Transl Oncol. 2012;5(2):66-71.
  4. Overgaard J, Eriksen JG, Nordsmark M, et al. Plasma osteopontin, hypoxia, and response to the hypoxia sensitiser nimorazole in radiotherapy of head and neck cancer: results from the DAHANCA 5 randomised double-blind placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2005;6(10):757-64.
  5. Kaur P, Hurwitz MD, Krishnan S, Asea A. Combined hyperthermia and radiotherapy for the treatment of cancer. Cancers (Basel). 2011;3:3799-3823.
  6. Tang L, Wei F, Wu Y, et al. Role of metabolism in cancer cell radioresistance and radiosensitization methods. J Exp Clin Cancer Res. 2018;37(1):87.
  7. Katke A, Nanda R, Thejaswini B, et al. Weekly vs. tri-weekly cisplatin based chemoradiation in carcinoma cervix: a prospective randomized study of toxicity and compliance. Reports Pract Oncol Radiother. 2021;26(6):948-54.
  8. Chen JLY, Pan CK, Lin YL, et al. Preclinical evaluation of PEGylated liposomal doxorubicin as an effective radiosensitizer in chemoradiotherapy for lung cancer. Strahlenther Onkol. 2021;197(12):1131-42.
  9. Xu WH, Han M, Dong Q, et al. Doxorubicin-mediated radiosensitivity in multicellular spheroids from a lung cancer cell line is enhanced by composite micelle encapsulation. Int J Nanomedicine. 2012;7:2661-71.
  10. Shewach DS, Lawrence TS. Antimetabolite radiosensitizers. J Clin Oncol. 2007;25(26):4043-50.
  11. Chakravarty T, Crane CH, Ajani JA, et al. Intensitymodulated radiation therapy with concurrent chemotherapy as preoperative treatment for localized gastric adenocarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012;83(2):581-6.
  12. Bergman AM, Pinedo HM, Talianidis I, et al. Increased sensitivity to gemcitabine of P-glycoprotein and multidrug resistance-associated protein-overexpressing human cancer cell lines. Br J Cancer. 2003;88(12):1963-70.
  13. Sala L, Zerolová A, Rodriguez A, et al. Folding DNA into origami nanostructures enhances resistance to ionizing radiation. Nanoscale. 2021;13(25):11197-203.
  14. Traber MG, Stevens JF. Vitamins C and E: beneficial effects from a mechanistic perspective. Free Radic Biol Med. 2011;51(5):1000-13.
  15. González E, Cruces MP, Pimentel E, Sánchez P. Evidence that the radioprotector effect of ascorbic acid depends on the radiation dose rate. Environ Toxicol Pharmacol. 2018;62:210-4.
  16. Farhood B, Mortezaee K, Motevaseli E, et al. Selenium as an adjuvant for modification of radiation response. J Cell Biochem. 2019;120(11):18559-71.
  17. Short SP, Williams CS. Selenoproteins in tumorigenesis and cancer progression. Adv Cancer Res. 2017;136:49-83.
  18. Labunskyy VM, Hatfield DL, Gladyshev VN. Selenoproteins: molecular pathways and physiological roles. Physiol Rev. 2014;94(3):739-77.
  19. Zoi V, Galani V, Tsekeris P, et al. Radiosensitization and radioprotection by curcumin in glioblastoma and other cancers. Biomedicines. 2022;10(2):312.
  20. Tawfik SS, Abouelella AM, Shahein YE. Curcumin protection activities against γ-Rays-induced molecular and biochemical lesions. BMC Res Notes. 2013;6:375.
  21. Shabeeb D, Musa AE, Ali HSA, Najafi M. Curcumin protects against radiotherapy-induced oxidative injury to the skin. Drug Des Devel Ther. 2020;14:3159-63.
  22. Zeng Y, Du Q, Zhang Z, et al. Curcumin promotes cancer-associated fibroblasts apoptosis via ROS-mediated endoplasmic reticulum stress. Arch Biochem Biophys. 2020;694:108613.
  23. Vasin MV, Ushakov IB. Comparative efficacy and the window of radioprotection for adrenergic and serotoninergic agents and aminothiols in experiments with small and large animals. J Radiat Res. 2015;56(1):1-10.
  24. Kouvaris JR, Kouloulias VE, Vlahos LJ. Amifostine: the first selective-target and broad-spectrum radioprotector. Oncologist. 2007;12(6):738-47.
  25. Xie J, Gong L, Zhu S, et al. Emerging strategies of nanomaterial-mediated tumor radiosensitization. Adv Mater. 2019;31(3):1802244.
  26. Schuemann J, Berbeco R, Chithrani DB, et al. Roadmap to clinical use of gold nanoparticles for radiation sensitization. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016;94(1):189-205.
  27. Borran AA, Aghanejad A, Farajollahi A, et al. Gold nanoparticles for radiosensitizing and imaging of cancer cells. Radiat Phys Chem. 2018;152:137-44.
  28. Chin MS, Siegel-Reamer L, FitzGerald GA, et al. Association between cumulative radiation dose, adverse skin reactions, and changes in surface hemoglobin among women undergoing breast
    conserving therapy. Clin Transl Radiat Oncol. 2017;4:15-23.